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为探究种系结构变异（SVs）与肿瘤 DNA 甲基化的关联，研究人员对 1292 例儿童脑肿瘤患者展开研究。发现 SVs 与 CpG 岛（CGIs）、增强子的甲基化差异相关，涉及 MSH2 等癌症易感基因，为肿瘤研究提供新视角。
在生命科学和医学领域，儿童脑肿瘤的发生机制一直是研究的难点和热点。尽管科学家们对遗传变异如何影响基因表达有了一定的认识，但种系结构变异（Germline Structural Variants, SVs）这一重要的遗传变异类型，在儿童脑肿瘤中的作用却长期未被充分研究。与此同时，DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，在基因表达调控中扮演着关键角色，但其与种系 SVs 在儿童脑肿瘤中的相互作用也尚不明确。为了填补这些研究空白，深入了解儿童脑肿瘤的发生发展机制，来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为儿童脑肿瘤的研究提供了新的方向和重要依据。
研究人员主要运用了全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS）、DNA 甲基化芯片检测以及 RNA 测序（RNA-seq）等技术。研究使用的样本来自儿童脑肿瘤网络（Children’s Brain Tumor Network, CBTN）的 1292 例儿童脑肿瘤患者，这些患者的样本包含了种系 SVs 数据和肿瘤 DNA 甲基化数据，部分样本还包含 RNA 表达数据。
种系 SVs 与肿瘤 DNA 甲基化的关联分析
研究人员系统分析了种系 SVs 与肿瘤中 CpG 岛（CpG Islands, CGIs）和增强子区域 DNA 甲基化的关联。结果发现，数千个 CGIs 或增强子的甲基化探针与 SVs 断点相关。其中，罕见和常见的 SVs 断点在上游或下游与不同组织学类型肿瘤的甲基化差异相关，且相当一部分涉及与 SVs 相关的差异表达基因。例如，NBPF3 基因的倒位 SVs 断点与更高的 CGI 甲基化和更低的表达相关，而 DHCR7 基因下游的 SVs 断点（主要是重复）则与更低的 CGI 甲基化和更高的表达相关。
与癌症相关的基因分析
研究筛选出了与癌症相关的基因，这些基因的 SVs 相关 CGI 甲基化差异与表达一致。如 MSH2、RPSA 和 PALB2 等癌症易感基因，其 SVs 相关的 CGI 甲基化和表达差异显著。以 MSH2 为例，其内部或紧邻上游的缺失 SVs 与更高的 CGI 甲基化和更低的表达相关，且携带 MSH2 种系 SVs 的患者肿瘤突变负荷较高。
种系 SVs 断点与表观遗传元件的关系
当种系 SVs 断点落在 CGIs、H3K36me3、H3K9me3 等表观遗传元件中时，与 CGI 甲基化差异相关。例如，ISG15 基因的 SVs 断点落在其 CGIs 区域时，与该基因 CGI 甲基化升高和表达降低相关；CCLP 基因的 SVs 断点落在 H3K36me3 元件中时，与 CGI 甲基化升高和表达降低相关。
增强子区域的甲基化差异
研究还发现，增强子附近的种系 SVs 断点与 DNA 甲基化变化相关。254 个增强子的 SVs 甲基化关联显著，且部分增强子的甲基化差异与附近基因的表达相关。如 NBPF1 基因上游的倒位 SVs 与增强子甲基化升高和基因表达降低相关，NUDT2 基因上游的重复 SVs 与增强子甲基化降低和基因表达升高相关。
种系 SVs、CGIs 与患者生存的关系
通过生存分析，研究确定了与患者生存相关的 CGIs 和基因。1155 个 CGI 探针的种系 SVs 断点模式与患者生存相关，其中 POLD4 基因的种系缺失 SVs 断点与更高的 CGI 甲基化、更低的表达以及更差的患者生存相关。
这项研究系统地揭示了儿童脑肿瘤中种系 SVs 与 DNA 甲基化、基因表达的关联。研究表明，种系 SVs 通过影响 CGIs 和增强子的甲基化，进而调控基因表达，部分关联涉及已知的癌症易感基因和与患者生存相关的基因。这些结果不仅拓展了我们对儿童脑肿瘤分子机制的理解，也为识别潜在的癌症风险变异和治疗靶点提供了丰富的资源。尽管大部分关联可能代表个体间的正常表型变异，但其中涉及癌症相关基因和生存的关联值得进一步深入研究，这将有助于推动儿童脑肿瘤的精准医学研究和临床实践。
