成年小鼠促性腺激素细胞双重起源：多数源于出生后垂体干细胞的发育机制研究

推荐 为探究促性腺激素细胞（Gonadotrophs）起源及调控机制，研究人员以小鼠为模型，开展其垂体发育研究。发现成年小鼠促性腺激素细胞具双重起源，多数源于出生后垂体干细胞（SCs），且分化独立于性腺信号及 GnRH 信号。该研究为生殖疾病机制解析提供新视角。

　　

论文解读

生殖是生命体的核心功能之一，其调控依赖下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPG 轴）的精密协作。垂体促性腺激素细胞作为该轴的关键环节，负责分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），驱动性腺发育与功能维持。然而，长期以来，学界对促性腺激素细胞的发育起源存在争议：胚胎期形成的细胞是否为成年个体的唯一来源？出生后垂体干细胞（SCs）是否参与其生成？这些问题直接关系到生殖功能建立与疾病发生机制的解析。

为破解这一谜题，英国弗朗西斯?克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究团队开展了深入研究。他们以小鼠为模型，结合单细胞测序、谱系追踪、基因编辑及内分泌干扰实验等技术，揭示了成年促性腺激素细胞的双重起源机制。相关成果发表于《Nature Communications》，为理解生殖发育及相关疾病提供了突破性视角。

研究技术方法

研究采用了多项关键技术：

1. 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：分析出生后 3 天（P3）小鼠垂体 SOX9⁺干细胞及其子代的基因表达谱，鉴定细胞分化轨迹及调控网络。
2. 谱系追踪技术：利用 Sox2^rtTA和 Lef1^CreERT2等基因编辑小鼠，通过多西环素（Dox）或他莫昔芬诱导标记 SCs 及其后代，追踪细胞命运。
3. 内分泌干扰实验：通过 GnRH 拮抗剂（西曲瑞克）处理、性腺切除及雄激素受体拮抗（氟他胺）等手段，探究激素信号对 SCs 分化的影响。
4. 免疫荧光与细胞计数：结合 EdU 脉冲标记增殖细胞，量化各发育阶段促性腺激素细胞的比例及来源。

研究结果

1. 促性腺激素细胞的双重起源与动态发育

• 胚胎起源细胞：在胚胎 12.5 天（E12.5）的小鼠垂体原基中，促性腺激素细胞开始表达糖蛋白 α 亚基，至 E16.5 天出现 LHβ 和 FSHβ 亚基表达，标志其功能性分化。这些细胞在成年垂体腹侧区域持续存在，约占总数的 20%-30%。
• 出生后干细胞起源细胞：利用 Sox2^rtTA谱系追踪发现，出生后早期至青春期（P0-P21），SCs 大量分化为促性腺激素细胞，占成年个体该细胞总数的 70%-80%。该过程始于出生后第一周，在 “迷你青春期”（minipuberty）期间达到高峰，最终覆盖垂体背侧及大部分腹侧区域。

2. 干细胞分化的调控机制

• 信号通路参与：单细胞分析显示，WNT 通路转录因子 LEF1 在 SCs 分化早期高表达，其阳性细胞可分化为促性腺激素细胞及其他内分泌谱系。Hedgehog（Hh）通路的 SHH 配体由分化中 SCs 分泌，通过 PTCH1 受体作用于邻近干细胞，促进其增殖与分化。
• 激素信号独立性：GnRH 拮抗剂处理或性腺切除实验表明，SCs 向促性腺激素细胞的分化不依赖于 GnRH 信号或性腺反馈调节。即使在 HPG 轴功能被抑制的情况下，SCs 仍能正常分化，提示存在内在调控程序。

3. 细胞异质性与空间分布

• 区域特异性：胚胎起源细胞局限于垂体腹侧中线区域，而出生后起源细胞主要从垂体裂隙（cleft）附近的 SCs（Ednrb⁺标记）分化而来，逐渐向背侧扩展并占据主导地位。这种空间分隔可能导致功能异质性，如对 GnRH 脉冲的响应差异。

研究结论与意义

该研究首次明确成年小鼠促性腺激素细胞的双重起源：多数细胞由出生后垂体干细胞分化而来，少数为胚胎期残留群体。这一发现颠覆了 “垂体内分泌细胞主要依赖胚胎分化” 的传统认知，揭示了出生后干细胞在生殖轴建立中的核心作用。

讨论指出，双重起源机制可能解释促性腺激素分泌的复杂性（如 LH 与 FSH 的差异调控），并为青春期发育异常（如性早熟、性腺功能减退）及垂体疾病（如肿瘤）提供新解释。例如，先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）患者中，出生后干细胞来源的促性腺激素细胞可能成为早期干预的靶点。此外，环境内分泌干扰物对出生后干细胞分化的潜在影响，也为生殖健康风险评估提供了新方向。

总之，该研究不仅完善了垂体发育的理论框架，更通过多维度技术整合，为解析生殖系统疾病的细胞起源与分子机制开辟了新路径，具有重要的基础科学与临床转化意义。