运动皮层皮质丘脑神经元对运动执行的允许性作用（Corticothalamic Neurons in Motor Cortex Exhibit a Permissive Role in Motor Execution）

为解析初级运动皮层（M1）不同细胞类型与运动的关系，研究人员利用钙依赖光转换指示剂结合单细胞 RNA 测序等技术，发现皮质丘脑神经元（M1CT）在运动中被抑制，其通过前馈抑制调控皮质脊髓神经元（M1CS），揭示 M1CT对运动执行的允许性机制，为运动控制研究提供新视角。

　　

论文解读

在自然界中，动物精准执行运动的能力对生存至关重要，而这一能力往往通过反复训练得以优化。初级运动皮层（Primary Motor Cortex, M1）作为运动学习与执行的核心枢纽，其内部由多种神经元类型组成，但不同细胞在运动过程中的具体角色一直未被完全阐明。尤其是 M1 中神经元的异质性使得解析其功能网络面临挑战 —— 哪些细胞类型在运动的不同阶段起关键作用？它们如何通过活动模式的变化调控运动的精准性？这些问题成为理解运动皮层工作机制的瓶颈。

为攻克上述难题，美国哥伦比亚大学（Columbia University）等机构的研究团队开展了深入研究。他们以小鼠为模型，聚焦 M1 中的特定神经元群体，旨在揭示运动皮层细胞类型与运动执行、学习之间的动态关系。研究成果发表于《Nature Communications》，为解析运动控制的神经机制提供了重要突破。

关键技术方法

1. 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）结合 CaMPARI 标记：利用钙依赖光转换指示剂 CaMPARI 标记不同训练阶段的活跃神经元，通过荧光激活细胞分选（FACS）富集标记细胞，结合 scRNA-seq 分析细胞类型组成差异。
2. 双光子钙成像（Two-Photon Calcium Imaging）：在 FoxP2-cre 小鼠中表达 GCaMP7f，记录 M1^CT神经元树突的钙动态，分析其与运动的相关性。
3. 光遗传学操控（Optogenetic Manipulations）：通过闭环光遗传学技术，在运动过程中激活 M1^CT神经元，观察对运动执行的影响，并结合电生理记录验证神经元间的突触连接。

研究结果解析

1. M1^CT神经元在训练后期显著富集

研究人员设计了前肢驱动的转轮任务，小鼠需在 200 ms 内完成转轮拉动并达到速度阈值以获得奖励。通过 scRNA-seq 分析发现，与对照组相比，皮质丘脑神经元（M1^CT，标记为 FoxP2⁺Fezf2⁺）在训练后期（第 12 天）的活跃神经元群体中显著富集（p=0.00394），而早期训练阶段（第 4 天）富集不明显。这提示 M1^CT可能在运动技能的熟练阶段发挥重要作用。

2. M1^CT活动在运动中被抑制，且抑制程度与运动速度及训练相关

双光子钙成像显示，M1^CT神经元在转轮运动期间活性显著降低，其活动与轮速呈负相关，且抑制峰值略早于运动速度峰值。进一步分析发现，69% 的 M1^CT神经元在运动中表现为活性下降（M1^CT-down），且抑制幅度随运动速度增加而增强（高速度组比低速度组抑制更显著）。与早期训练相比，后期训练中 M1^CT与运动的负相关性更强，表明其抑制作用随训练强化而增强。

3. 激活 M1^CT阻碍运动执行，且对熟练运动影响更显著

在训练后期通过光遗传学激活 M1^CT，小鼠成功试次率显著下降，转轮速度和拉动距离均明显降低，而早期训练阶段激活的影响较弱。进一步实验表明，无论在运动起始还是峰值阶段激活 M1^CT，均会干扰运动执行，但对自然运动（如行走）无显著影响，提示其作用具有任务特异性。

4. M1^CT通过前馈抑制调控皮质脊髓神经元（M1^CS）

电生理记录显示，M1^CT光刺激可在 M1^CS神经元中诱发抑制性突触后电流（IPSCs），且训练后抑制性电流幅度显著增大，而兴奋性电流（EPSCs）变化较小，导致抑制 / 兴奋（I/E）比值升高。这表明 M1^CT通过 GABA 能前馈抑制调控 M1^CS活性，且该抑制强度随训练增强，与运动熟练度同步提升。

研究结论与意义

本研究首次揭示了 M1^CT神经元在运动执行中的 “允许性作用”—— 其通过抑制性调控解除对 M1^CS的约束，从而促进运动指令的高效传递。具体而言，M1^CT在运动期间的主动抑制可减少对 M1^CS的前馈抑制，使后者能更有效地驱动运动输出，且这一机制在训练后期通过增强抑制强度优化运动精准性。

该发现填补了运动皮层细胞类型功能研究的空白，揭示了 M1 内部抑制性环路对运动控制的动态调控机制，为理解运动学习的神经可塑性提供了新模型。此外，研究中鉴定的 M1^CT-M1^CS通路可能成为干预运动障碍（如帕金森病、中风后运动功能缺损）的潜在靶点，为开发基于神经环路的治疗策略奠定了基础。

值得注意的是，研究中观察到的环路机制在视觉和躯体感觉皮层中具有相似性，提示其可能是皮层处理的通用模式，为跨脑区神经环路研究提供了新思路。未来进一步解析 M1^CT与丘脑核团的交互作用，或将更全面揭示运动控制的多层级神经机制。