GLP-1R/GCGR双重激动剂通过改善肝脏胰岛素敏感性和恢复β细胞功能治疗肥胖相关代谢紊乱

本研究针对2型糖尿病(T2D)中肝脂肪堆积导致的胰岛素抵抗问题，通过GLP-1R/GCGR双重激动剂Cotadutide治疗肥胖小鼠模型，发现其能显著改善肝脏胰岛素信号通路（如AKT S473磷酸化）、增强棕色脂肪组织(BAT)葡萄糖摄取，并降低胰腺β细胞分泌压力。该研究为代谢综合征的 multimodal（多模式）治疗提供了新思路。

　　

代谢综合征的核心病理特征——肝脏脂肪堆积引发的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，一直是糖尿病治疗领域的重大挑战。传统疗法如胰岛素增敏剂虽能延缓疾病进展，但无法逆转β细胞衰竭。近期，靶向肠促胰素和胰高血糖素的双重通路调控成为研究热点，其中GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）和GCGR（胰高血糖素受体）的双重激动策略因其在减重和改善肝脏代谢中的协同作用备受关注。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，AstraZeneca等机构的研究团队利用Cotadutide（一种GLP-1R/GCGR偏向型双重激动剂）在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型中系统评估了其对多器官代谢网络的调控作用。研究发现，28天治疗不仅通过独特的肝脏胰岛素信号重编程（如PPP1R3G S⁸¹磷酸化增强）改善胰岛素敏感性，还意外激活棕色脂肪线粒体活性（UCP-1蛋白增加47%），最终使胰岛β细胞分泌需求降低35%。这些发现为代谢疾病的"器官间对话"机制提供了全新视角。

研究团队采用三大关键技术：1）高胰岛素-正常血糖钳夹技术定量全身及组织特异性胰岛素敏感性；2）磷酸化蛋白质组学解析肝脏胰岛素信号网络（鉴定2004个差异磷酸化位点）；3）整合电子显微镜与RNA-seq分析BAT线粒体形态与转录组特征（检测到1609个上调基因）。

【结果解析】

1. 双重激动改善DIO小鼠胰岛素敏感性
   通过高胰岛素钳夹实验发现，Cotadutide组在胰岛素水平降低40%的情况下仍维持葡萄糖输注率(GIR)提升，肝脏葡萄糖生成抑制效率与对照组相当，但胰岛素敏感性曲线左移（p<0.001），提示GCGR成分通过增强AKT S⁴⁷³磷酸化（非T³⁰⁸）重塑胰岛素信号。

2. BAT激活的GCGR依赖性机制
   FDG-PET显示Cotadutide使BAT葡萄糖摄取增加120 μmol/min/100g（p<0.0001），电镜证实线粒体面积扩大1.8倍。该效应在GCGR单激动剂g1437组更显著，而GLP-1R单激动剂Liraglutide仅部分有效，提示肝脏FGF21（增加2.1倍）可能是介导BAT激活的关键因子。

3. β细胞功能恢复的连锁反应
   胰岛灌注实验显示，治疗组葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)降低60%（p<0.01），但胰岛素含量不变。电镜观察到成熟胰岛素颗粒增加而新生颗粒减少，伴随MAFA⁺核密度提升（+45%），证实"β细胞休息"可逆转高代谢负荷导致的去分化。

【结论启示】
该研究首次阐明GLP-1R/GCGR双重激动通过三级调控机制：1）肝脏层面，GCGR成分增强PPP1R3G介导的糖原合成；2）脂肪层面，诱导BAT产热程序；3）胰腺层面，GLP-1成分维持β细胞稳态。这种"肝-脂-胰轴"协同作用使Cotadutide在临床试验中展现优于单靶点药物的代谢改善效果，尤其对合并MASLD的T2D患者。未来需探索FGF21在BAT激活中的具体贡献，以及该策略在女性代谢模型中的适用性。