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为应对非洲猴痘疫情及全球暴发，研究人员开发猴痘病毒样颗粒（VLP）疫苗，利用 SpyTag/SpyCatcher 系统构建含 M1、A35、B6 蛋白的 VLP。该疫苗在小鼠和恒河猴中诱导更高中和抗体，优于 Jynneos 疫苗，对正痘病毒具交叉保护作用。
猴痘（Mpox）作为一种由猴痘病毒（MPXV）引发的人畜共患病，近年来在非洲呈现流行态势，并于 2022 年引发全球公共卫生危机。目前广泛使用的 Jynneos 疫苗虽基于减毒痘苗病毒（VACV）构建，但其诱导的抗 MPXV 中和抗体水平较低且持续时间短，保护效力存在局限，同时生产工艺复杂、成本较高。在此背景下，开发更高效、广谱的新型猴痘疫苗成为当务之急。
美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）的研究团队开展了相关研究，他们构建了一种基于 SpyTag/SpyCatcher 纳米颗粒系统的猴痘病毒样颗粒（VLP）疫苗，将 MPXV Ia 分支的 M1（对应 VACV 的 L1）、A35（对应 A33）和 B6（对应 B5）蛋白单独或联合偶联至可容纳 60 个配体的支架上，系统评估了该疫苗在小鼠和恒河猴中的免疫原性和保护效果。研究成果发表于《Nature Communications》。
研究采用的主要技术方法包括：通过密码子优化和跨膜结构域删除等改造 MPXV 蛋白，利用 Ni-NTA 亲和层析和尺寸排阻色谱纯化蛋白及 VLP；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测结合抗体，流式细胞术和病毒扩散彗星试验评估中和抗体活性；利用表达荧光素酶的重组 VACV（WRvFire）进行生物发光成像（BLI），实时监测病毒在体内的复制与扩散；通过恒河猴血清被动转移实验验证抗体的保护效力。
1. VLP 疫苗的构建与表征
研究选取 MPXV Ia 分支的 M1、A35 和 B6 蛋白，通过基因改造使其分泌表达并偶联至 SpyCatcher003-mi3（SC-mi3）支架，形成单价或嵌合多价 VLP。SDS - 聚丙烯酰胺凝胶电泳显示，纯化后的 VLP 组分均一，抗原与支架成功共价结合，且 A35 通过保留半胱氨酸形成二聚体，可能增强免疫原性。
2. 小鼠模型中的免疫原性与保护效果
在 BALB/c 小鼠中，VLP 疫苗诱导的抗 VACV L1、A33 和 B5 结合抗体滴度显著高于可溶性蛋白（SP）和 MVA 疫苗，中和抗体水平亦显著提升。单抗原 VLP 提供部分保护，而多价 VLP 或联合免疫可完全抵御致死性 VACV 和 MPXV IIa 分支感染，减少鼻内和直肠接种部位的病毒复制与扩散。野生来源的 CAST/EiJ 小鼠模型进一步证实，VLP 疫苗对 MPXV IIa 分支具有交叉保护作用，效果与 MVA 相当。
3. 病毒复制动力学与传播抑制
利用 WRvFire 病毒的生物发光成像显示，VLP 疫苗免疫小鼠在鼻内接种后，头部病毒复制显著减少，且未扩散至胸腹部；直肠接种实验中，VLP 疫苗几乎完全抑制病毒在接种部位的复制，效果优于 SP 疫苗。这表明 VLP 疫苗可有效控制病毒在黏膜和呼吸道的传播。
4. 恒河猴模型中的免疫原性与被动保护
恒河猴皮下接种 VLP 疫苗后，诱导的抗 VACV 和 MPXV 中和抗体滴度约为 Jynneos 疫苗的 2 倍。被动转移实验显示，VLP 免疫血清可显著保护小鼠免受 VACV 和 MPXV IIa 分支感染，即使在感染后给药仍具保护作用，而 Jynneos 血清保护效力较低。
5. 讨论与意义
研究表明，基于 MPXV Ia 分支蛋白的 VLP 疫苗通过呈现重复性抗原阵列，显著增强免疫原性，诱导高水平中和抗体，对 VACV 和 MPXV IIa 分支均具高效交叉保护作用，且优于现有 Jynneos 疫苗。其机制可能与同时激活针对成熟病毒粒子（MV）和包膜病毒粒子（EV）的免疫应答有关。该疫苗无需活病毒载体，安全性更高，且生产工艺相对简单，为应对猴痘及其他正痘病毒疫情提供了新策略。未来需进一步验证其在人体中的安全性与有效性，并探索抗原阵列重复性对免疫应答的影响，为广谱疫苗设计提供理论依据。
