阿尔茨海默病新候选药:改善记忆并减少毒性蛋白

【字体: 时间:2025年05月23日 来源:npj Drug Discovery

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  随着研究人员致力于改善阿尔茨海默病的治疗,加州大学洛杉矶分校健康部的新研究确定了一种候选药物,该药物可以降低由阿尔茨海默氏病引起的大脑中一种有毒形式蛋白质的水平,并通过提高保护性蛋白质的产生来改善小鼠的记忆力。

  

随着研究人员致力于改善阿尔茨海默病的治疗,加州大学洛杉矶分校健康部的新研究确定了一种候选药物,该药物可以降低由阿尔茨海默氏病引起的大脑中一种有毒形式蛋白质的水平,并通过提高保护性蛋白质的产生来改善小鼠的记忆力。

在发表于npj Drug Discovery加州大学洛杉矶分校健康研究人员瞄准了蛋白质聚集蛋白(CLU),该蛋白在防止淀粉样-β斑块和tau蛋白积聚方面至关重要,后者会破坏脑细胞之间的通信并导致记忆障碍,这是阿尔茨海默病的一个特征性症状。

十多年前,编码clusterin的基因变体被确定为晚发性阿尔茨海默病的第三大遗传风险因素。最近有报道称,增加CLU蛋白可以预防阿尔茨海默病和认知能力下降。由Varghese John领导的加州大学洛杉矶分校健康研究人员发现了一种候选小分子DDL-357,该小分子增加了阿尔茨海默病小鼠模型中分泌的聚簇素(sCLU)的浓度,导致毒性蛋白磷酸化毒素的减少和线粒体功能的改善,两者都与疾病的进展有关。DDL-357还改善了在基于迷宫的认知测试中接受治疗的小鼠的记忆。

加州大学洛杉矶分校玛丽·S·伊斯顿阿尔茨海默病研究与护理中心(Mary S.Easton Center for Alzheimer'S Disease Research and Care)神经学教授兼药物发现实验室(DDL)主任Varghese John说:“我们的发现为开发新的治疗方法打开了大门,这些方法不仅针对阿尔茨海默病的潜在病因,而且还可以恢复失去的认知功能——这是现有治疗方法尚未实现的。虽然候选药物仍在临床前测试中,远未进行人体试验,但初步结果表明,它可以与现有的阿尔茨海默病治疗方法协同工作,也可能有效治疗其他神经变性疾病,如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。”

该药物是John和加州大学洛杉矶分校药物发现实验室(drug Discovery Laboratory)的健康研究员最新确定的治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的潜在候选药物之一。研究人员发现,一种被称为DDL-920的分子可以通过启动大脑的记忆回路来恢复阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能,这种回路专门针对伽马振荡,而伽马振荡是协调认知和工作记忆回路的关键。4月发表的另一项研究发现,分子DDL-218可以提高小鼠大脑中另一种保护性蛋白sirtuin 1的水平,这种蛋白在携带载脂蛋白E4(一种载脂蛋白的基因变体)的人中含量较低,而载脂蛋白E4是晚发性阿尔茨海默病的最大风险因素。这些潜在的候选药物为测试阿尔茨海默病的新辅助疗法提供了机会。

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