基于树状大分子的青蒿琥酯与氟康唑双递送系统：在伯氏疟原虫小鼠模型中实现高效疟疾治疗

为解决疟原虫对青蒿素联合疗法(ACTs)日益严重的耐药性问题，研究人员开发了一种基于第二代树状大分子(G2 dendrimer)的纳米载体(ND-ARS/FLZ)，共递送青蒿琥酯(ARS)与氟康唑(FLZ)。该载体在伯氏疟原虫感染小鼠中实现100%寄生虫清除率(ED50=146 mg/kg)，且无肝毒性(P>0.05)，为耐药疟疾治疗提供了新型纳米递送策略。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生挑战，每年导致约61.9万人死亡，其中82%病例集中在撒哈拉以南非洲。尽管青蒿素联合疗法(ACTs)是当前一线治疗方案，但疟原虫尤其是恶性疟原虫(P. falciparum)对ACTs的耐药性日益严重，急需开发新型治疗策略。有趣的是，抗真菌药物氟康唑(FLZ)近期被发现可通过抑制疟原虫的谷胱甘肽依赖性血红素代谢和细胞色素P450酶CYP3A4，与青蒿琥酯(ARS)产生协同抗疟作用。这为开发基于药物协同作用的纳米递送系统提供了理论依据。

为应对这一挑战，伊朗巴博尔大学和马赞达兰大学的研究团队开发了一种基于第二代树状大分子(G2 dendrimer)的双药物纳米递送系统(ND-ARS/FLZ)，通过聚乙二醇化(PEGylated)树状大分子核心与柠檬酸功能化表面相结合，同步递送ARS和FLZ。研究显示，该系统在伯氏疟原虫(P. berghei)感染小鼠模型中展现出突破性疗效，相关成果发表在《Acta Tropica》。

研究采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析化学结构，动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)表征纳米载体形貌，并通过感染伯氏疟原虫的小鼠模型评估抗疟效果。实验动物经伊朗巴博尔大学伦理委员会批准(IR.IAU.BABOL.REC.1401.022)。

Nanocarrier Synthesis
通过改良的Namazi法合成40 nm纳米载体，聚乙二醇600(PEG 600)与柠檬酸在110°C下反应72小时形成树状大分子核心，随后负载ARS和FLZ。FTIR证实载体成功负载药物，特征峰显示酯基(-CO-)和羟基(-OH)存在。

Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) Analysis
FTIR光谱显示2944 cm^-1和2842 cm^-1处出现脂肪族C-H键伸缩振动峰，证实纳米载体(ND)的酯基结构。ARS和FLZ的特征峰在复合物中仍可识别，表明药物成功负载且未发生化学降解。

Results
ND-ARS/FLZ呈球形，平均直径137 nm，42小时内实现FLZ(98%)和ARS(92%)的持续释放。400 mg/kg剂量组(含80 mg ARS+44 mg FLZ)实现100%寄生虫清除率，显著优于单药治疗(P<0.01)。组织病理学显示无肝毒性(P>0.05)，ED₅₀为146 mg/kg。

Discussion
与传统使用有毒溶剂(如二氯甲烷)的合成方法不同，本研究采用生物相容性材料PEG和柠檬酸，显著提高安全性。FLZ通过抑制疟原虫血红素解毒途径和CYP3A4酶，增强ARS疗效，这种双机制协同作用可能是克服耐药性的关键。

Conclusion
ND-ARS/FLZ系统展现出三大突破：1)完全清除寄生虫的卓越疗效；2)基于生物相容性材料的低毒性；3)双药物协同克服耐药性。该研究为耐药疟疾治疗提供了新型纳米技术解决方案，未来需进一步通过质谱、核磁共振(NMR)等技术阐明其药代动力学机制。

这项由Fatemeh Babapour等学者完成的研究，首次将树状大分子纳米载体与ARS/FLZ协同策略相结合，其创新性不仅体现在药物组合上，更在于通过纳米技术优化了药物递送效率。随着耐药疟疾的蔓延，这种"纳米载体+双药协同"的模式可能成为下一代抗疟疗法的重要发展方向。