组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）在雄性大鼠颞下颌关节骨关节炎早期阶段的软骨保护作用机制研究

本研究针对颞下颌关节骨关节炎（TMJ OA）中组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的表达规律不明、作用机制不清的问题，通过建立大鼠TMJ OA模型，结合腺相关病毒介导的HDAC4基因沉默与过表达技术，首次揭示了HDAC4在OA早期呈现动态表达特征：早期上调发挥软骨保护作用，而中后期下调加速软骨破坏。研究发现HDAC4过表达可显著抑制软骨基质降解酶MMP-3/MMP-13的表达，改善软骨下骨硬化，为TMJ OA的早期靶向干预提供了新策略。

　　

颞下颌关节骨关节炎（TMJ OA）是一种以进行性软骨破坏为特征的常见关节疾病，患者常伴随剧烈疼痛和功能障碍。目前临床治疗手段有限，主要原因是其发病机制尚未完全阐明。在OA发展过程中，软骨细胞外基质的异常降解是关键环节，其中基质金属蛋白酶（MMPs）家族尤其是MMP-3和MMP-13被证实是主要"破坏者"。近年研究发现，表观遗传调控因子组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可能参与这一过程，但具体成员HDAC4在TMJ OA中的时空表达规律和功能仍存在争议——有研究报道其在OA软骨细胞中表达降低，也有相反结论。这种矛盾可能源于疾病不同阶段的动态变化，但缺乏系统性验证。

为破解这一科学难题，北京大学的研究团队在《Archives of Oral Biology》发表最新成果。研究人员采用手术切除部分关节盘的方法建立雄性Wistar大鼠TMJ OA模型，通过腺相关病毒载体实现关节腔内HDAC4的靶向沉默（si-HDAC4）或过表达，结合组织病理学评估和显微CT（micro-CT）技术，系统研究了HDAC4在TMJ OA不同阶段的作用。

关键技术包括：1）建立部分关节盘切除术诱导的TMJ OA大鼠模型；2）腺相关病毒介导的HDAC4基因干预技术；3）苏木精-伊红（HE）染色评估软骨病理变化；4）显微CT定量分析软骨下骨微结构。

研究结果

1. TMJ OA大鼠模型的建立与验证
   通过组织学观察证实，术后4周出现软骨肿胀和细胞排列紊乱，8周出现软骨分层和簇状细胞聚集，12周则表现为严重纤维化，成功模拟了OA进展的典型病理特征。

2. HDAC4的动态表达特征
   免疫组化显示HDAC4在OA早期（4周）表达显著上调，但在中晚期（8-12周）逐渐降低，提示其可能具有阶段特异性调控作用。

3. 基因干预对软骨保护的影响
   早期敲低HDAC4加速软骨破坏，表现为MMP-3/MMP-13表达增加和胶原纤维断裂；而过表达HDAC4则显著减轻晚期软骨退化，维持软骨结构完整性。

4. 对软骨下骨的作用
   显微CT三维重建显示，HDAC4过表达组软骨下骨的骨体积分数（BV/TV）和骨小梁厚度（Tb.Th）显著改善，骨硬化发生率降低34.7%。

结论与意义
该研究首次绘制了HDAC4在TMJ OA进程中的动态表达图谱，证实其在早期阶段通过抑制MMP-3/MMP-13表达发挥软骨保护作用。更值得注意的是，研究团队发现通过腺病毒载体在关节局部增强HDAC4表达，不仅能延缓软骨退化，还能改善软骨下骨异常重塑。这一发现为理解TMJ OA的表观遗传调控机制提供了新视角，同时提示HDAC4可能成为早期干预的潜在靶点。由于HDAC抑制剂在肿瘤领域已有临床应用，本研究为转化现有药物用于OA治疗提供了理论依据。未来研究可进一步探索HDAC4调控下游信号通路的具体分子机制，以及其在其他关节OA中的普适性作用。