综述：他汀类药物治疗非酒精性脂肪肝的肌病后果分子机制及治疗策略

这篇综述系统阐述了他汀类药物（Statins）在非酒精性脂肪肝（NAFLD）治疗中的双重作用：通过抑制HMG-CoA还原酶调节胆固醇代谢、改善肝脏炎症和纤维化，同时深入解析其诱发肌病（SAMS）的分子机制（如CoQ10耗竭、线粒体功能障碍），并提出剂量调整、PCSK9抑制剂等应对策略，为NAFLD个体化治疗提供重要参考。

　　

他汀类药物在非酒精性脂肪肝中的应用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）作为代谢综合征的肝脏表现，全球患病率达25.24%。近年研究发现，他汀类药物（Statins）不仅能有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），还可通过多重机制改善NAFLD病理进程。

分子机制解析

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，阻断胆固醇合成途径，同时上调肝细胞LDL受体表达。其独特之处在于调控SREBP-1c/PPAR-α通路，促进脂肪酸β氧化，减少肝细胞脂质沉积。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）阶段，他汀通过抑制RhoA/Rho激酶和TGF-β/Smad3通路，显著减轻肝脏炎症和纤维化。转录组学研究显示，他汀还能下调IL-6/STAT3等促癌信号，降低肝细胞癌（HCC）风险。

临床证据支持

多项RCT证实，阿托伐他汀（Atorvastatin）治疗12个月可使肝脂肪含量降低17%，ALT/AST显著改善。匹伐他汀（Pitavastatin）更能使NAFLD活动评分（NAS）和FIB-4指数同步下降。特别值得注意的是，依折麦布与瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）联用方案，通过MRI-PDFF检测显示协同减脂效果。

肌病挑战与对策

约5-14%患者出现他汀相关肌病（SAMS），其核心机制涉及：

1. 甲羟戊酸途径抑制导致CoQ₁₀耗竭
2. 线粒体电子传递链功能障碍
3. mTORC1/mTORC2信号通路异常
4. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）过度激活

临床应对策略形成三级防线：

• 基础调整：改用亲水性他汀（如普伐他汀），或隔日给药方案
• 营养干预：CoQ₁₀（200-400 mg/日）联合维生素D补充
• 创新疗法：PCSK9抑制剂可使LDL-C再降50-70%，且无肌毒性

未来展望

尽管他汀在NAFLD治疗中展现多靶点优势，但个体化用药仍需考虑SLCO1B1基因多态性等遗传因素。新型药物如贝派地酸（Bempedoic acid）的肝特异性激活特性，或将成为突破肌病瓶颈的关键。当前证据支持将他汀作为NAFLD合并心血管高风险患者的首选，但针对晚期纤维化的疗效仍需更多长期RCT验证。