基于WGCNA和实验验证的系统性分析揭示SNCA为缺血性心肌病的关键基因

本研究针对缺血性心肌病（ICM）治疗靶点匮乏的难题，通过整合加权基因共表达网络分析（WGCNA）、GO/KEGG通路富集和PPI网络构建，筛选出16个与左室射血分数（LVEF）相关的基因，并证实SNCA、GRB14和UCHL1为关键基因。动物实验表明抑制SNCA可改善心功能障碍和纤维化，为ICM诊疗提供新靶点。

　　

缺血性心肌病（ICM）作为心力衰竭的主要类型，全球年龄标准化患病率达26.5%，尤其在高收入地区更为显著。尽管急性冠脉综合征治疗技术进步显著提高了患者生存率，但由此引发的ICM却成为临床新挑战——其发病机制涉及冠状动脉疾病、心肌缺血损伤、心脏重构等多因素交互作用，现有治疗手段对改善患者预后仍显不足。这种治疗困境的核心在于对ICM分子机制的认知空白。为此，武汉大学中南医院的研究团队通过创新性整合生物信息学与实验验证手段，成功锁定α-突触核蛋白（SNCA）等关键靶点，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究采用GEO数据库中GSE57338（95例ICM/136例对照）和GSE5406（108例ICM/16例对照）数据集，运用WGCNA构建基因共表达网络，结合LASSO回归筛选特征基因，并通过qRT-PCR和动物模型进行验证。xCell算法解析免疫微环境特征，最终通过体内外实验阐明SNCA的功能机制。

【数据资源】
团队从GEO数据库获取203例ICM患者和152例非心衰对照的基因表达谱，通过严格质控筛选出变异系数最高的3000个基因作为分析基础。

【基因共表达模块构建与关键模块鉴定】
采用软阈值β=4（scale-free R²=0.818）构建无标度网络，鉴定出3个与ICM显著相关的模块。GO分析显示这些模块基因富集于"心肌收缩调控"等生物学过程，KEGG通路分析提示"心肌细胞肾上腺素能信号"等重要通路激活。

【PPI网络与枢纽基因筛选】
通过STRING数据库构建蛋白互作网络，结合cytoHubba插件识别出GRB14、UCHL1和SNCA等枢纽基因。LASSO回归进一步证实这16个基因与LVEF具有显著相关性（p<0.001）。

【实验验证】
qRT-PCR显示ICM患者心肌组织中SNCA表达较对照升高2.3倍（p=0.004）。动物模型证实，抑制SNCA表达可使心肌纤维化面积减少41%，LVEF提升18.7%，并显著降低炎症因子IL-6水平。

【讨论与结论】
该研究首次系统揭示SNCA在ICM中的核心作用：其过表达通过促进心肌纤维化和炎症反应加剧心功能恶化。创新点在于将WGCNA筛选与实验验证相结合，突破既往研究仅依赖生物信息学的局限。发现的16个LVEF相关基因中，GRB14参与胰岛素信号调控，UCHL1与蛋白稳态相关，而SNCA作为神经退行性疾病已知靶点，其在心血管疾病中的作用属全新发现。这些成果不仅为ICM早期诊断提供分子标志物组合，更开辟了以SNCA为靶点的精准治疗新途径。研究局限性在于临床样本均来自高加索人群，后续需扩大种族多样性验证。武汉大学团队这项多组学整合研究，为破解ICM治疗困境提供了重要理论依据和实践方向。