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AML 因异质性和耐药性治疗困难，研究聚焦 OAS3 作用。通过生物信息学分析、功能 assays 等发现 OAS3 在 AML 中高表达，与不良预后相关，IRF2 通过结合其启动子上调表达，调控 JAK-STAT 通路，为 AML 诊疗提供新方向。
论文解读
研究背景与意义
血液癌症领域，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）宛如棘手的 “病魔”，因其肿瘤细胞异质性强且对传统化疗、靶向药物等治疗手段易产生耐药性，成为临床治疗的一大难题。数据显示，在美国，AML 是成人中最常见的白血病类型，约占所有白血病新发病例的三分之一，中位诊断年龄为 68 岁，五年生存率仅 30%，尤其是 60 岁以上患者生存率不足 10%。患者常因白细胞浸润引发肝脾肿大、出血性感染、骨髓衰竭等严重并发症，致死率极高。尽管化疗、干细胞移植等治疗手段有所进步，但老年患者及复发 / 难治性患者预后依旧不佳，亟待挖掘新的分子靶点以提升治疗效果。
在此背景下，2'-5'- 寡腺苷酸合成酶 3（2'-5'-oligoadenylate synthetase 3，OAS3）进入研究者视野。作为 OAS 家族成员，其在抗病毒免疫中发挥重要作用，可被 α- 干扰素（IFN）激活，通过催化 ATP 聚合生成 2'-5'- 连接的寡聚体（2-5A），激活核糖核酸酶 RNase L 降解病毒 RNA。同时，OAS3 作为 DNA 损伤抗性特征（IRDS）中的关键基因，在肿瘤细胞及耐药细胞系中高表达，且与多种实体瘤的免疫浸润、进展及预后相关，提示其在 AML 中可能具有重要作用。此外，干扰素调节因子 2（interferon regulatory factor 2，IRF2）在血液系统恶性肿瘤中被证实与疾病进展及不良预后相关，可能通过调控下游靶点驱动白血病发生，但具体机制尚不明确。
为探寻 AML 治疗新策略，云南癌症医院与昆明医科大学的研究团队开展了相关研究，成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。研究旨在明确 OAS3 在 AML 中的表达、功能及调控机制，解析 IRF2 与 OAS3 的关联，为 AML 的预后判断及靶向治疗提供依据。
主要技术方法
研究采用多种技术手段：利用 TIMER、GEPIA 等生物信息学工具分析 OAS3 在泛癌及 AML 中的表达，结合 TCGA-LAML 数据与 GTEx 正常组织数据对比；通过 RT-qPCR 验证 AML 患者骨髓样本中 OAS3 表达；运用 siRNA 沉默及过表达技术在 AML 细胞系中进行功能研究，检测细胞增殖、周期及凋亡；借助 Western blotting 分析 JAK-STAT 信号通路相关蛋白表达；通过 JASPAR 预测 OAS3 转录调控因子，结合双荧光素酶报告实验验证 IRF2 与 OAS3 启动子的结合；构建 AML 细胞裸鼠异种移植（xenograft）模型进行体内验证；对肿瘤标本进行免疫组化（IHC）分析。样本队列包括 173 例 AML 患者肿瘤样本及 70 例正常对照，动物实验经昆明医科大学动物伦理委员会批准。
研究结果
1. OAS3 在 AML 中显著上调且与不良预后相关
生物信息学分析显示，OAS3 在多数实体瘤中高表达，在 AML 患者肿瘤样本中表达显著高于正常对照（n=173 vs n=70）。RT-qPCR 验证结果一致，且高表达 OAS3 的 AML 患者总生存期（overall survival，OS）更短，提示其可作为预后不良标志物。
2. OAS3 促进 AML 细胞增殖并调控细胞周期与凋亡
功能实验表明，沉默 OAS3 可抑制 AML 细胞增殖，诱导 G1期阻滞并促进凋亡；而过表达 OAS3 则增强细胞生长能力，证实其在 AML 细胞增殖调控中的关键作用。
3. OAS3 通过激活 JAK-STAT 信号通路发挥作用
通路分析及 Western blotting 显示，OAS3 表达水平与 JAK-STAT 通路中 p-STAT3 等关键蛋白磷酸化水平呈正相关，沉默 OAS3 可抑制通路激活，提示 OAS3 通过调控 JAK-STAT 信号通路影响 AML 细胞生物学行为。
4. IRF2 作为转录因子上调 OAS3 表达
JASPAR 预测显示 IRF2 可能结合于 OAS3 启动子区域，双荧光素酶报告实验及染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实 IRF2 可直接结合 OAS3 启动子并增强其转录活性。共转染实验表明，IRF2 对 AML 细胞增殖的促进作用可被 OAS3 沉默逆转，揭示 IRF2-OAS3-JAK-STAT 通路的调控轴。
5. 体内实验验证 OAS3 在 AML 进展中的作用
裸鼠异种移植模型显示，过表达 OAS3 的 AML 细胞形成的肿瘤体积更大，生长更快；免疫组化分析肿瘤标本发现，OAS3 表达水平与 Ki-67（增殖标志物）呈正相关，进一步确认其在体内对 AML 进展的促进作用。
研究结论与讨论
本研究证实 OAS3 在 AML 中高表达，通过激活 JAK-STAT 信号通路促进细胞增殖，其表达受 IRF2 转录调控，形成 IRF2-OAS3-JAK-STAT 调控轴。这一发现揭示了 AML 发病的新机制，为 AML 提供了双重潜在靶点 ——IRF2 与 OAS3，为开发靶向治疗药物、改善患者预后奠定了基础。尤其为老年及难治性 AML 患者提供了新希望，未来可基于此开展单克隆抗体、小分子抑制剂等靶向药物研发，同时 OAS3 有望成为 AML 预后评估的生物标志物，助力个性化治疗方案制定。研究整合生物信息学、细胞功能实验及动物模型，多层次验证机制，为血液肿瘤领域研究提供了范例，但 IRF2-OAS3 轴在 AML 中的更广泛调控网络及与其他信号通路的交互作用仍需深入探索。
