综述：蛋白质异戊二烯化在胰岛β细胞功能及代谢应激中的作用

这篇综述系统阐述了蛋白质异戊二烯化（prenylation）在胰岛β细胞生理功能及代谢紊乱中的调控机制，重点探讨了法尼基转移酶（FTase）和香叶酰香叶酰转移酶（GGTase-I/II/III）介导的翻译后修饰（PTMs）对胰岛素分泌、细胞骨架重塑及囊泡运输的调控作用，并揭示了该通路在糖尿病等代谢疾病中的潜在治疗价值。

　　

蛋白质异戊二烯化与胰岛β细胞功能

蛋白质异戊二烯化是一种关键的翻译后修饰，通过将15碳法尼基（farnesyl）或20碳香叶酰香叶酰基（geranylgeranyl）共价结合到靶蛋白C端的半胱氨酸残基上，调控蛋白质的膜定位和功能活性。在胰岛β细胞中，这一过程涉及四种关键酶：法尼基转移酶（FTase）和香叶酰香叶酰转移酶I-III（GGTase-I/II/III），它们通过甲羟戊酸（MVA）通路衍生的异戊二烯前体（FPP和GGPP）催化修饰反应。

异戊二烯化通路的分子机制

异戊二烯化修饰的蛋白质需经历多步加工：首先由FTase或GGTase催化异戊二烯基团转移，随后Ras转化酶1（Rce1）切除C端-AAX序列，最后由异戊二烯半胱氨酸甲基转移酶（ICMT）催化羧甲基化（CML），增强蛋白质疏水性以促进膜定位。值得注意的是，部分蛋白质（如小G蛋白Rac1/Cdc42）还需经历棕榈酰化（palmitoylation）修饰，该过程可逆且受酯酶动态调控。

生理功能与代谢调控

研究表明，异戊二烯化通路通过调控小G蛋白（smgs）和SNARE蛋白（如Ykt6）的功能，影响胰岛素分泌颗粒的成熟、细胞骨架动态重构及囊泡与质膜融合。例如，GGTase-I介导的Rho家族蛋白修饰对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）至关重要，而FTase底物（如Ras）则参与β细胞增殖和存活信号传导。

代谢应激下的病理改变

在糖尿病模型中，慢性高糖或脂毒性可导致异戊二烯化通路紊乱，表现为关键酶表达异常或异戊二烯前体（GGPP/FPP）耗竭。这种缺陷可能引发β细胞功能障碍，包括胰岛素分泌受损、内质网应激和凋亡信号激活。临床研究提示，他汀类药物（如辛伐他汀）通过抑制MVA通路影响异戊二烯化，可能对β细胞具有双重作用——低剂量促进存活，高剂量则抑制分泌功能。

未来研究方向

当前研究尚需明确不同GGTase亚型在β细胞中的特异性底物谱，并开发靶向异戊二烯化通路的精确调控策略。此外，探索代谢应激下异戊二烯化与氧化应激、炎症通路的交互作用，可能为糖尿病治疗提供新靶点。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）