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为解析人类男性生殖系发育调控机制，研究人员整合 92,488 例人睾丸细胞（6 周胚胎至老年）的单细胞转录组数据，构建生殖细胞图谱，发现 WNT6-FZD3/LRP6-JUN/MYC 轴调控精原细胞前体，ANGPTL 信号维持精原干细胞，并鉴定 iNOA 失调基因，为临床提供新方向。
生命的延续依赖于生殖细胞的正常发育，而男性生殖系发育更是关系到精子发生和生育能力的核心过程。目前，尽管哺乳动物精原细胞调控的关键转录因子研究已取得一定进展，如小鼠中 FOXO1、NANOS2、PLZF 等因子对精原干细胞（SSC）自我更新与分化的调控作用，但人类男性生殖系从胚胎到成年的全周期发育特征及调控网络仍未完全明晰。例如，人类婴儿型精原干细胞（Infant-SSC）向分化状态（State3）转变的调控因子和信号网络尚不清楚，且特发性非梗阻性无精子症（iNOA）这类严重男性不育疾病的病因机制也因生殖细胞发育的基因表达异质性而难以深入解析。在此背景下，南方医科大学南方医院等机构的研究人员开展了一项系统性研究，相关成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》，为揭示人类男性生殖系发育奥秘和 iNOA 诊疗提供了重要线索。
研究人员主要采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，整合了 24 名正常男性捐赠者的睾丸组织单细胞转录组数据，涵盖胚胎（6-16 周）、新生儿（出生 2 天、7 天）、婴儿期（2-8 岁）、青春期（11-14 岁）、成年（17-25 岁）及老年（62-66 岁）等几乎全生命周期阶段，构建了包含超过 92,000 个单细胞转录组的人类男性生殖细胞图谱。同时，结合 iNOA 患者的 scRNA-seq 数据集，深入分析了生殖细胞发育的转录异质性及细胞间通讯网络。
人类男性生殖细胞发育单细胞转录组图谱的构建
通过整合 6 个独立的 scRNA-seq 数据集并进行质量控制，研究人员构建了覆盖人类男性生殖系全周期发育的单细胞图谱，首次系统呈现了不同发育阶段生殖细胞的基因表达动态，为后续调控机制解析提供了基础数据。
未分化精原细胞前体的调控网络重构
分析发现，未分化精原细胞前体的调控网络重构始于受精后第 7 周，伴随 WNT6-FZD3/LRP6-JUN/MYC 信号轴的激活。进一步研究表明，JUN 和 MYC 作为候选核心转录因子，可能通过抑制精原细胞分化来维持其未分化状态，揭示了早期生殖细胞命运决定的关键分子机制。
ANGPTL 信号对精原干细胞的维持作用
研究证实，ANGPTL 信号的激活在人类精原干细胞（hSSCs）维持中发挥重要作用，特别是 Leydig 细胞通过分泌 ANGPTL4，与 hSSCs 表面的 SDC2 受体相互作用，形成 Leydig 细胞 - hSSCs 信号轴，为维持 hSSCs 的自我更新能力提供了新的调控通路。
iNOA 相关失调基因的鉴定
通过分析 iNOA 患者的单细胞转录组数据，研究人员鉴定出多个在圆形 spermatids 中显著下调的基因，包括 CAPN3、FTMT、IZUMO2 和 LACE1。这些基因的异常表达可能参与了 iNOA 的发病机制，为 iNOA 的临床诊断和发病机制研究提供了潜在生物标志物和治疗靶点。
研究通过构建首个全面的人类男性生殖细胞发育图谱，系统揭示了从胚胎到成年阶段生殖细胞发育的动态调控网络，明确了 WNT6-FZD3/LRP6-JUN/MYC 信号轴在精原细胞前体分化中的关键作用及 ANGPTL 信号对 hSSCs 的维持机制，并首次鉴定出 iNOA 相关的失调基因群。这些发现不仅填补了人类男性生殖系发育调控领域的知识空白，为理解精子发生的分子机制提供了全新视角，更通过 iNOA 相关基因的挖掘，为男性不育的精准诊断和治疗策略开发奠定了重要基础，有望推动生殖医学和临床遗传学的发展。
