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针对肝癌（HCC）射频消融（RFA）后残瘤免疫抑制微环境（TME）及酪氨酸激酶受体上调致复发问题，研究人员开发 PML@Len 杂合纳米囊泡。其可抑制血管生成、调节 TME，激发 T 细胞抗肿瘤记忆效应，有效抑制 RFA 后肿瘤复发。
肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为恶性程度极高的肝脏肿瘤，不仅侵袭性强，术后复发率更是高达 60-70%。射频消融（Radiofrequency Ablation, RFA）虽为早期 HCC 的一线根治手段，却常因肿瘤浸润性生长或热沉效应导致消融不彻底。更棘手的是，残留肿瘤会形成免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），同时上调血管内皮生长因子（VEGF）等多种酪氨酸激酶受体，不仅加速肿瘤进展，还会引发免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）治疗耐药。尽管仑伐替尼（Lenvatinib）与 ICB 联合治疗展现潜力，但其水溶性差、靶向性弱等问题限制了疗效。在此背景下，国内研究团队开展了一项旨在优化肝癌术后复发治疗的研究，相关成果发表在《Biomaterials》。
研究人员开发了一种基于巨噬细胞膜的杂合纳米囊泡 PML@Len，其核心是利用基因工程技术让巨噬细胞膜过表达程序性死亡蛋白 1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1），并负载仑伐替尼。该研究通过构建原位小鼠 HCC 模型，结合 RNA-seq 等技术，深入探究了 RFA 后残瘤的微环境特征，为靶向治疗提供了理论依据。
研究采用的主要关键技术方法包括：构建原位小鼠 HCC 模型模拟 RFA 后残瘤场景；运用 RNA-seq 技术分析残瘤与原发瘤的基因表达差异，筛选出差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）；通过基因工程技术制备过表达 PD-1 的巨噬细胞膜，并将其与脂质结合构建杂合纳米囊泡 PML@Len；利用该纳米囊泡进行体内外靶向递送仑伐替尼的效果验证。
突出微环境特征的研究
通过对原位小鼠 HCC 模型中 RFA 后残瘤与原发瘤的 RNA-seq 分析，发现残瘤存在显著的基因表达差异，共鉴定出 1636 个 DEGs，其中 1440 个上调、196 个下调。这提示 RFA 后残瘤的微环境发生了深刻改变，为后续靶向治疗策略的设计提供了关键靶点信息。
纳米囊泡的设计与功能验证
构建的 PML@Len 杂合纳米囊泡具有多重优势：巨噬细胞膜的存在使其能够逃避肝脏库普弗细胞的吞噬，延长循环时间；过表达的 PD-1 不仅有助于囊泡在肿瘤部位的特异性富集，还能直接阻断肿瘤细胞表面过度表达的程序性死亡配体 1（Programmed Cell Death Ligand 1, PD-L1）；负载的仑伐替尼则通过抑制 VEGF 受体等多种酪氨酸激酶受体，发挥抗血管生成作用，同时调节免疫抑制性 TME，减少调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，促进细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs）的浸润。
抗肿瘤效果与机制探究
体内实验表明，PML@Len 能够有效抑制 RFA 后 HCC 的局部复发，其机制在于通过抗血管生成作用使肿瘤血管正常化，改善肿瘤内的缺氧状态，增强药物递送效率；同时重塑免疫微环境，激活 T 细胞的抗肿瘤免疫应答，并诱导产生持久的抗肿瘤记忆效应，从而实现对肿瘤复发的长期抑制。
研究结论指出，RFA 后 HCC 残瘤存在 PD-1/PD-L1 通路激活及多种酪氨酸激酶受体上调的现象，其炎症和缺氧微环境促进了巨噬细胞的浸润。基于此开发的 PML@Len 杂合纳米囊泡，结合了巨噬细胞膜的靶向性与 PD-1 的免疫调节功能，实现了仑伐替尼的精准递送，不仅解决了传统治疗中药物靶向性差和生物利用度低的问题，还通过双重机制有效逆转免疫抑制微环境，显著增强了抗肿瘤免疫效果。该研究为肝癌术后复发的治疗提供了一种极具潜力的新策略，有望为临床转化提供重要的理论和实验依据，为改善肝癌患者预后开辟新路径。
