通过肝X受体激活恢复血管平滑肌细胞向泡沫细胞转化过程中的胆固醇外流

本研究针对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞(VSMCs)向泡沫细胞转化导致的胆固醇外流障碍，通过激活肝X受体(LXR)和抑制乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)，显著提升了高密度脂蛋白(HDL)介导的胆固醇逆向转运(RCT)效率。研究证实LXR激动剂T0901317可恢复泡沫样VSMCs的胆固醇外流能力，联合ACAT抑制剂更可协同促进胆固醇排泄，为动脉粥样硬化治疗提供了新策略。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要诱因，其核心病理特征是血管壁内胆固醇的异常沉积。传统观点认为巨噬细胞是斑块中泡沫细胞的主要来源，但近年研究发现，血管平滑肌细胞(VSMCs)在动脉粥样硬化病变中贡献了30-70%的泡沫细胞。这些细胞在表型转换过程中下调α-平滑肌肌动蛋白等标志物，同时获得CD68等巨噬细胞特征，导致其胆固醇代谢能力显著受损。尤其值得注意的是，VSMCs来源的泡沫细胞比巨噬细胞来源的泡沫细胞表现出更严重的自噬障碍和胆固醇外流缺陷，这使得它们成为动脉粥样硬化治疗的新靶点。

针对这一关键问题，由圣保罗研究院等机构的研究人员Marina Canyelles、Francisco Blanco-Vaca和Escola-Gil Joan Carles领衔的团队，在《Biomedicine》发表了突破性研究成果。他们创新性地聚焦肝X受体(LXR)这一调控胆固醇代谢的关键转录因子，系统探究了其对VSMCs胆固醇外流能力的调控作用。

研究团队运用了多项关键技术：采用人主动脉原代VSMCs和小鼠永生化主动脉VSMCs构建泡沫细胞模型；通过甲基-β-环糊精胆固醇(MBD)负载诱导泡沫样表型；运用放射性标记技术定量胆固醇外流效率；建立小鼠体内VSMC至粪便的胆固醇逆向转运(RCT)模型；结合薄层色谱分析细胞内胆固醇酯化状态；采用实时定量PCR和流式细胞术检测表型标志物变化。

研究结果可分为四个关键发现：

1. LXR激动剂增强VSMCs和泡沫样细胞的体外胆固醇外流
   实验证实MBD负载成功诱导VSMCs获得泡沫细胞特征，包括脂滴积累、CD68表达上调和transgelin下调。虽然泡沫样VSMCs中ATP结合盒转运体A1(ABCA1)表达有所增加，但胆固醇外流能力仍显著降低。LXR激动剂处理不仅进一步上调ABCA1表达，还使HDL介导的胆固醇外流提高了近一倍。

2. LXR激动剂处理显著促进体内VSMC至粪便的RCT
   放射性标记实验显示，泡沫样VSMCs注射小鼠后，血清、HDL和粪便中的胆固醇转移量均显著降低。而经LXR激动剂预处理的VSMCs，其胆固醇向粪便的排泄量增加了两倍，几乎恢复到非负载细胞的水平。

3. 全身性LXR激活同样增强VSMC的RCT
   通过灌胃给予LXR激动剂的小鼠，其血清HDL胆固醇水平升高，同时VSMCs来源的胆固醇向粪便的转运效率显著提升，但肝脏中的胆固醇蓄积减少，这提示LXR激活可能促进了肝胆排泄途径。

4. ACAT抑制完全恢复泡沫样VSMCs的RCT能力
   薄层色谱分析揭示MBD负载使VSMCs中非酯化胆固醇的生物利用度从94%降至75%。ACAT抑制剂处理不仅完全恢复非酯化胆固醇比例，还使RCT效率达到正常水平。当ACAT抑制剂与LXR激动剂联用时，更产生协同增效作用。

在讨论部分，研究者强调了几个关键突破：首次在体内证实了VSMCs向泡沫细胞转化过程中存在明显的RCT障碍；明确了LXR激活可通过ABCA1依赖途径部分恢复胆固醇外流；揭示了胆固醇酯化是限制泡沫细胞胆固醇动员的关键瓶颈；创新性提出ACAT抑制剂与LXR激动剂的联合治疗方案。这些发现不仅解释了VSMCs来源泡沫细胞在动脉粥样硬化中的特殊作用机制，更为开发靶向VSMCs胆固醇代谢的治疗策略提供了理论依据。

特别值得注意的是，与巨噬细胞不同，VSMCs对ACAT抑制表现出良好的耐受性，这使其成为联合治疗的理想靶点。研究者建议未来开发VSMCs特异性LXR激动剂，以避免全身给药导致的肝脂质沉积等副作用。这项研究为动脉粥样硬化的精准治疗开辟了新途径，其揭示的胆固醇代谢调控机制也可能适用于其他脂质代谢紊乱相关疾病。