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该综述聚焦于高密度脂蛋白模拟纳米颗粒（HDL NPs）在核酸（NA）递送领域的进展，介绍其结构组成、与 NA 的结合方式、细胞摄取机制，以及在癌症、动脉粥样硬化、肝炎等疾病中的治疗效果，凸显其在生物医药领域的应用潜力。
1. 引言
高密度脂蛋白（HDL）作为内源性纳米脂质载体，可将外周细胞多余胆固醇转运至肝脏。重组 HDL 纳米颗粒（NPs）由载脂蛋白、磷脂等生物相容性成分组成，能靶向清道夫受体 B 类 I 型（SR-B1）等受体。核酸（NA）类药物如 siRNA、microRNA 等可通过 HDL NPs 递送，但其面临胞外降解、跨膜困难等挑战。FDA 已批准多款 NA 类药物，HDL NPs 在癌症、心血管疾病等治疗中展现潜力。
2. 天然 HDL 的组成、结构与代谢
天然 HDL 含载脂蛋白（如 ApoA-I、ApoA-II）、磷脂、胆固醇等，有多种亚群，大小和脂质含量各异。其生命周期涉及磷脂和胆固醇的获取、胆固醇酯化及转运等过程，SR-B1 在胆固醇的双向转运中起重要作用。
3. HDL 作为内源性小 RNA 转运体
HDL 可作为内源性 microRNA 载体，其与小 RNA 的结合机制尚未完全明确，可能涉及阳离子桥接、载脂蛋白等作用，且单链 RNA 结合能力更强，脂溶性修饰可增强 siRNA 与 HDL 的结合。
4. 多种载 NA 的 HDL NPs 类型
- 阳离子脂质体补充 ApoA-I：含 DOTAP 等阳离子脂质，靶向 HBV、HCV 等，通过 SR-B1 特异性递送。
- 内源性分离脂蛋白：利用脂质锚定结合 NA，依赖 SR-B1 或 LDLR 实现靶向递送，如用于肝癌、脑疾病模型。
- 肽 - 磷脂支架 HDL NPs：用 ApoA-I 模拟肽（如 D-4F），粒径小，可直接胞质递送 NA，避免内体降解。
- 聚合物基 HDL NPs：通过静电作用结合 NA，部分含 pH 敏感聚合物促进内体逃逸，用于递送 siRNA、pDNA 等。
- 金纳米颗粒模板 HDL NPs：金核可成像，通过胆固醇锚定或阳离子脂质结合 NA，用于靶向血管内皮细胞等。
- 盘状 HDL NPs：模拟新生 HDL，可通过胆固醇锚定、静电作用等结合 NA，用于免疫治疗等。
- 基于脂质体和 LNP 的 HDL NPs：结合阳离子脂质，ApoA-I 增强靶向性，用于递送 siRNA 及化疗药物。
- ApoE 基 HDL NPs：靶向 LDLR 等受体，用于脑肿瘤等治疗，如 CaP 核心 NP 递送 siRNA。
- 其他含 ApoA-I 的 NP：如外泌体膜修饰 NP，用于增强免疫治疗效果。
5. NA 与 HDL NPs 的结合方法
主要有四种方法：化学偶联（如胆固醇修饰）、静电相互作用（与阳离子脂质或聚合物）、纳米核心包封（如 PLGA 核心）、被动结合（依赖载脂蛋白与 NA 的相互作用）。
6. HDL NP 介导的 NA 摄取
- 直接胞质递送：通过 SR-B1 介导的非内吞途径，NA 直接进入胞质，如肽 - 磷脂支架 HDL NPs。
- 全颗粒内吞：通过网格蛋白、小窝蛋白等介导的内吞途径，NA 需逃逸内体，如聚合物基 HDL NPs。
- 跨细胞运输：穿越血脑屏障（BBB）等，ApoE 基 NP 利用 LRP-1 等受体实现脑递送。
- 内体逃逸：依赖 HDL NP 成分的缓冲能力或 pH 敏感特性，如 PEI 的质子海绵效应。
7. 与其他药物共递送
HDL NPs 可同时递送 NA 与疏水药物（如紫杉醇、多柔比星）、免疫佐剂（如 CpG ODN）等，通过协同作用增强疗效，如在癌症免疫治疗中联合抗原和免疫检查点抑制剂。
8. HDL NP 脂质组成的影响
磷脂类型（如 DMPC、DOPC）影响 NP 稳定性、药物结合及体内分布，胆固醇可稳定 NP 或调节膜流动性，阳离子脂质含量影响 NA 结合效率，阴离子磷脂可能干扰 NA 结合。
9. 在多种疾病模型中的疗效
- 癌症：HDL NPs 通过靶向 SR-B1 或 LDLR，递送 siRNA、pDNA 等，抑制肿瘤生长，联合免疫治疗或化疗效果更佳。
- 动脉粥样硬化：递送 siRNA 抑制炎症相关基因，促进胆固醇外流，减少斑块形成。
- 肝炎：利用 HDL 的肝靶向性，递送抗病毒 siRNA，抑制 HBV、HCV 抗原和蛋白表达。
- 免疫系统增强：CpG ODN 负载的 HDL NPs 作为疫苗佐剂，激活免疫应答，用于癌症和感染性疾病模型。
- 脑递送：ApoE 基 NP 穿越 BBB，用于治疗胶质母细胞瘤等，靶向 LRP-1 等受体提高脑内递送效率。
