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巨噬细胞活化综合征（MAS）是单核吞噬系统异常增殖活化的结果，成人斯蒂尔病（AOSD）可引发危及生命的 MAS。研究人员针对 AOSD-MAS 展开研究，发现鲁索利替尼可抑制 JAK-STAT 信号及 NETosis，10 例患者经治后症状改善，为治疗提供新方向。
巨噬细胞活化综合征（MAS）如同人体内不受控的 “炎症风暴”，其核心是单核吞噬系统的异常增殖与活化，而成人斯蒂尔病（AOSD）更是因中性粒细胞过度活化和细胞因子风暴，极易引发危及生命的 MAS 并发症。目前，医学界对 AOSD 合并 MAS（AOSD-MAS）的发病机制尚未完全明晰，尤其是中性粒细胞在其中扮演的角色及有效治疗手段的缺乏，成为临床救治的难题。为揭开这些谜团，探寻更有效的治疗策略，相关研究人员开展了深入研究。研究成果发表在《Blood》杂志，为该领域的治疗困境带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：对 AOSD-MAS 患者的中性粒细胞进行 RNA 测序，以分析基因表达谱；构建 CpG 诱导的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）动物模型，用于体内机制研究；开展体外实验（ex vivo assays）检测鲁索利替尼对中性粒细胞异常胞外陷阱（NETosis）和 STAT3/STAT5 信号的影响；利用 PAD4 基因敲除小鼠进一步验证 NETosis 在继发性 HLH 中的致病作用；对 JAK-STAT 通路相关基因进行测序，筛选功能性变异位点。此外，研究纳入了 10 例难治性 AOSD-MAS 患者的临床样本队列。
中性粒细胞在 AOSD-MAS 先天免疫中作用显著
通过对 AOSD-MAS 患者的中性粒细胞进行 RNA 测序发现，其在先天免疫中的作用显著增强且具有独特性。在 CpG 诱导的继发性 HLH 模型中，耗竭中性粒细胞可使细胞因子水平显著降低，效果与耗竭单核细胞相当，证实了中性粒细胞在炎症放大中的关键地位。
JAK-STAT 信号通路在中性粒细胞中显著富集
基因富集分析显示，AOSD-MAS 患者中性粒细胞中 I 型 / II 型干扰素和 JAK-STAT 信号通路显著富集，提示该通路可能是调控中性粒细胞活化的核心枢纽。
鲁索利替尼临床疗效与机制验证
10 例难治性 AOSD-MAS 患者接受鲁索利替尼治疗后，炎症指标及临床症状均显著改善。RNA 测序和体外实验证实，鲁索利替尼可抑制异常的 NETosis（中性粒细胞胞外陷阱形成，是中性粒细胞活化后释放 DNA 和颗粒蛋白形成的网状结构，参与炎症放大）及 STAT3/STAT5 信号传导。在体内实验中，PAD4 敲除小鼠模型进一步验证了 NETosis 在继发性 HLH 中的致病作用，而选择性抑制 STAT3 或 STAT5 可减轻全身炎症反应。
JAK-STAT 通路相关功能性变异位点
研究在 JAK-STAT 通路相关基因中鉴定出 10 个功能性变异位点，尽管其临床相关性尚需进一步验证，但为揭示个体间治疗反应差异提供了潜在靶点。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了中性粒细胞及其介导的 NETosis 在 AOSD-MAS 发病中的关键作用，证实 JAK-STAT 信号通路是调控中性粒细胞活化的核心通路。鲁索利替尼通过广泛抑制 JAK-STAT 信号、调控中性粒细胞活化及 NETosis，为难治性 AOSD-MAS 患者提供了显著的临床疗效，为这类危及生命的炎症性疾病开辟了新的治疗方向。同时，研究发现的 JAK-STAT 通路功能性变异位点，为未来个体化治疗策略的开发奠定了基础。这些成果不仅深化了对 MAS 发病机制的认识，更有望转化为临床实践，显著改善患者预后，具有重要的科学价值和临床指导意义。
