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为探究甲基苯丙胺（METH）成瘾的神经通路机制，研究人员以小鼠为模型，研究前岛叶皮层（IC）谷氨酸能神经元及其至基底外侧杏仁核（BLA）的投射。发现 IC 谷氨酸能神经元被 METH 激活，其投射通路调控 METH 诱导的条件性位置偏爱（CPP）行为，为成瘾治疗提供新靶点。
成瘾是一种复杂的脑部疾病，背后涉及众多神经环路的失调。甲基苯丙胺（METH）作为一种强兴奋性精神活性物质，具有高度成瘾性，但其成瘾的神经机制却一直未被完全阐明。目前，学界对于药物相关记忆的形成、成瘾行为的神经调控网络等方面仍存在诸多疑问，尤其是不同脑区之间的神经投射在成瘾过程中扮演的角色尚不明确。在此背景下，探究 METH 成瘾相关的神经通路，寻找潜在的治疗靶点，成为成瘾神经科学领域的重要课题。
为解决这些问题，滨州医学院附属医院的研究人员开展了关于 METH 成瘾神经机制的研究。研究发现，前岛叶皮层（IC）至基底外侧杏仁核（BLA）的谷氨酸能神经投射在 METH 诱导的条件性位置偏爱（CPP，一种评估药物奖赏效应的经典动物模型行为）中发挥关键调控作用，该研究成果为理解 METH 成瘾的病理生理学提供了新视角，并有望为成瘾治疗提供潜在靶点。该研究发表在《Brain Research Bulletin》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 免疫荧光染色：通过检测 ΔFosB（一种神经元激活标记蛋白）和 VGLUT2（谷氨酸能神经元标记物）的表达，评估 IC 区神经元的激活状态及谷氨酸能神经元的参与情况。
- 光纤记录（纤维 photometry）：利用 GCaMP 钙指示剂记录 IC 区谷氨酸能神经元的钙信号变化，实时监测神经元活动。
- 化学遗传学（Chemogenetic）：通过注射携带 hM3D（激活型）或 hM4D（抑制型）的腺相关病毒（AAV），选择性操控 IC 或 IC-BLA 通路神经元的活动。
- 病毒示踪技术：运用顺行和逆行病毒示踪方法，验证 IC 到 BLA 的神经投射连接，如注射 AAV-DIO-mCherry 至 IC 观察投射纤维，或注射 AAV-Retro-GFP 至 BLA 标记上游神经元。
- 条件性位置偏爱（CPP）行为学实验：通过建立 METH 诱导的 CPP 模型，评估神经元活动操控对成瘾相关行为的影响。
研究结果
3.1 METH 诱导的 CPP 增强 IC 谷氨酸能神经元的兴奋性
通过 ΔFosB 免疫荧光和光纤记录发现，METH 处理后，IC 区 ΔFosB 阳性神经元数量显著增加，且谷氨酸能神经元（ΔFosB 与 VGLUT2 共表达率达 94.83%±2.29%）的钙信号在刺激后显著增强，表明 METH 激活 IC 谷氨酸能神经元。
3.2 激活 IC 谷氨酸能神经元促进 METH 诱导的 CPP 行为
化学遗传学激活 IC 谷氨酸能神经元（AAV-hM3D）后，无论是短期（1 天）还是长期（7 天）METH 处理，小鼠的 CPP 得分均显著升高，且 ΔFosB 表达增加，而运动活动无显著变化，说明 IC 谷氨酸能神经元激活可增强 METH 成瘾行为。
3.3 沉默 IC 神经元减弱 METH 诱导的 CPP 行为
抑制 IC 谷氨酸能神经元（AAV-hM4D）后，长期 METH 处理的小鼠 CPP 得分无显著增加，ΔFosB 表达减少，运动活动不受影响，表明 IC 谷氨酸能神经元对 METH 成瘾行为的表达至关重要。
3.4 鉴定 IC 到 BLA 的神经投射
病毒示踪实验证实，IC 谷氨酸能神经元通过突触连接投射至 BLA，顺行和逆行病毒标记均显示 IC 与 BLA 之间存在直接神经投射。
3.5 激活 IC-BLA 投射加重 METH 诱导的 CPP 行为
化学遗传学激活 IC-BLA 投射神经元（通过逆行病毒特异性标记投射至 BLA 的 IC 神经元并激活）后，小鼠 CPP 得分显著升高，运动活动不受影响，表明该通路的激活促进 METH 成瘾行为。
3.6 消融接受 IC 投射的 BLA 神经元减弱 METH 诱导的 CPP 行为
通过病毒介导的细胞消融技术，特异性清除 BLA 中接受 IC 投射的神经元后，激活 IC 谷氨酸能神经元诱导的 CPP 行为被显著抑制，证实 IC-BLA 通路在 METH 成瘾中的必要性。
研究结论与讨论
本研究揭示了 IC 谷氨酸能神经元及其至 BLA 的神经投射在 METH 成瘾中的关键作用：IC 谷氨酸能神经元被 METH 激活后，通过 IC-BLA 谷氨酸能投射增强 METH 诱导的 CPP 行为，而阻断该通路则可减弱成瘾行为。这一发现首次明确了 IC-BLA 通路在 METH 成瘾中的因果关系，为成瘾机制研究提供了新的神经环路模型。
讨论指出，IC 尤其是前岛叶（aIC）在整合药物效应与环境线索记忆中起核心作用，其谷氨酸能神经元通过投射至 BLA 调节奖赏相关行为。化学遗传学和病毒示踪技术的结合，确保了通路研究的特异性。尽管研究未探讨其他脑区的交互作用及性别差异等问题，但已为靶向 IC-BLA 通路的成瘾治疗提供了实验依据，如开发调节该通路谷氨酸能传递的药物可能成为新的治疗策略。未来研究可进一步探索该通路的分子机制、双向调控及与其他成瘾相关脑区的网络交互，以全面揭示成瘾的神经基础。
