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为探究呼吸系统疾病与脑功能的因果关联，研究人员利用 UK Biobank 等数据，通过双向孟德尔随机化（MR）分析 191 个 rs-fMRI 表型与 10 种呼吸疾病的关系。发现 5 种疾病与 11 个脑网络表型、12 个脑网络与 8 种疾病存在因果关联，为肺 - 脑轴研究提供遗传证据。
在医学研究的广阔领域中，呼吸系统疾病与脑功能之间的关联一直是备受关注却又充满谜团的领域。许多呼吸系统疾病患者常常伴随认知、情绪等神经功能异常，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘患者常出现焦虑、抑郁和认知障碍，阿尔茨海默病患者也可能伴有呼吸问题。然而，这些现象背后究竟是怎样的因果关系？是脑功能异常导致了呼吸系统疾病，还是呼吸系统疾病影响了脑网络？传统的观察性研究难以明确其中的因果方向，而遗传学和神经影像学的发展为解开这一谜团提供了新的钥匙。
为了深入探究脑网络连接与呼吸系统疾病之间的双向因果关系，研究人员开展了一项极具创新性的研究。该研究由多个研究机构的科研人员共同参与（文中未明确第一作者单位具体信息），相关成果发表在《Brain Research Bulletin》上。
研究方法
研究采用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析方法，整合了来自英国生物银行（UK Biobank）的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据和 10 种主要呼吸系统疾病的全基因组关联研究（GWAS）数据，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）、睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、肺鳞状细胞癌（LUSC）、肺腺癌（LUAD）、小细胞肺癌（SCLC）、住院 COVID-19、极重度 COVID-19 和支气管扩张。研究共纳入 31,453 名参与者的 rs-fMRI 数据，涉及 191 个 rs-fMRI 表型，涵盖默认模式网络（DMN）、中央执行网络（CEN）、突显网络（SN）等多个脑功能网络。通过严格筛选工具变量（IV），采用逆方差加权（IVW）、加权中位数、加权模式、MR Egger 和 MR - 稳健调整轮廓评分（MR-RAPS）等五种 MR 方法进行因果推断，并通过敏感性分析评估多效性和异质性。
研究结果
正向分析：呼吸系统疾病对脑网络的因果影响
5 种呼吸系统疾病（哮喘、IPF、SAS、LUSC、极重度 COVID-19）与 11 个 rs-fMRI 表型存在显著因果关联，涉及中央执行网络、皮层下 - 小脑网络、运动网络、边缘网络、注意网络、突显网络、视觉网络和默认模式网络等多个脑网络。例如，哮喘对额颞区连接（属于 CEN、SN 和 DMN）有负向影响，而对小脑与皮层下区域连接（皮层下 - 小脑网络）有正向影响；LUSC 与 6 个脑功能网络存在显著因果关联，既有负向影响的连接模式，也有正向影响的连接模式。
反向分析：脑网络对呼吸系统疾病的因果影响
12 个脑功能网络与 8 种呼吸系统疾病（COPD、哮喘、IPF、SAS、LUSC、SCLC、住院 COVID-19、极重度 COVID-19）存在遗传关联，主要涉及注意网络、突显网络、默认模式网络、视觉网络和中央执行网络。如枕区连接（注意网络和视觉网络）增强与哮喘风险升高相关；顶叶 - 后中央 - 楔前叶区域连接（注意网络）增强与 COPD 风险降低相关。
研究结论与讨论
本研究通过高质量的双向 MR 分析，为肺 - 脑轴在遗传水平上的存在提供了初步证据。研究发现脑网络连接与呼吸系统疾病之间存在双向因果关系，特定的脑网络模式可能影响个体对呼吸系统疾病的易感性，而呼吸系统疾病也可能反过来影响脑网络结构和功能。例如，默认模式网络（DMN）、中央执行网络（CEN）和突显网络（SN）在双向关联中频繁出现，这些网络在认知控制、情绪调节和注意力分配中起关键作用，其异常可能通过神经免疫、炎症等途径参与呼吸系统疾病的发生发展，同时呼吸系统疾病的慢性炎症状态也可能影响脑网络的动态平衡。
研究结果不仅加深了我们对肺 - 脑轴互作机制的理解，还为呼吸系统疾病的早期预警和干预提供了新方向。例如，脑网络连接特征可能作为生物标志物，用于识别呼吸系统疾病的高危人群；针对特定脑网络的神经调控技术或有望成为改善呼吸系统疾病患者神经认知症状的新策略。然而，研究也存在一定局限性，如数据主要来源于欧洲血统人群，可能影响结果的普适性；遗传因素仅部分解释脑 - 肺互作，环境和其他因素的作用仍需进一步研究。尽管如此，该研究为跨学科研究肺 - 脑交互打开了新视野，为未来开展多中心、多模态研究奠定了基础，有望推动呼吸系统疾病和神经科学领域的交叉创新。
