TAp73通过调控氧化稳态促进宫颈癌铁死亡的新机制及其治疗潜力

本研究针对宫颈癌治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了转录因子TAp73通过β-TRCP/NRF2轴调控铁死亡的新机制。哈尔滨工业大学团队发现TAp73在癌组织中表达下调，通过表观遗传调控激活EZH2/E2F1-TAp73-β-TRCP-NRF2级联反应，显著增强磺胺嘧啶(SAS)诱导的铁死亡敏感性。该研究为p53缺陷型宫颈癌提供了新的靶向治疗策略，发表于《Cancer Letters》。

　　

宫颈癌作为妇科恶性肿瘤的"头号杀手"，其治疗困境犹如一场没有硝烟的持久战。当癌细胞发生转移时，患者的五年生存率会骤降至不足10%，这一数字让临床医生们倍感无力。尽管PD-1抑制剂等免疫疗法带来一线曙光，但总体疗效仍不尽如人意。更令人焦虑的是，与其他癌症相比，宫颈癌的靶向治疗发展严重滞后——这主要归咎于明确分子靶点的稀缺。在这场抗癌战役中，科学家们将目光投向了铁死亡(Ferroptosis)这一新型细胞死亡方式，这种依赖铁离子的脂质过氧化死亡机制，可能成为攻克宫颈癌的新突破口。

哈尔滨工业大学的研究团队在《Cancer Letters》发表的重要研究，揭开了p53家族成员TAp73在调控铁死亡中的神秘面纱。研究人员通过多组学分析结合功能实验，首次构建了EZH2/TAp73/β-TRCP/NRF2调控轴，为宫颈癌治疗提供了新的靶向策略。

研究采用TCGA数据库分析结合免疫组化验证TAp73的临床意义；通过CRISPR-Cas9基因编辑构建TAp73敲除细胞模型；运用染色质免疫共沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因检测TAp73对β-TRCP的转录调控；采用蛋白质免疫共沉淀(Co-IP)验证β-TRCP与NRF2的相互作用；最后通过异种移植瘤模型评估EZH2抑制剂联合磺胺嘧啶(SAS)的治疗效果。

【TAp73是CESC潜在的铁死亡激活剂】
生物信息学分析显示，TAp73高表达的宫颈鳞癌患者预后显著改善。体外实验证实，TAp73缺失使细胞对erastin诱导的铁死亡产生抵抗，而过表达则增强敏感性。机制上，TAp73通过直接结合β-TRCP启动子区激活其转录，促进NRF2的泛素化降解，打破氧化还原平衡。

【TAp73通过β-TRCP/NRF2轴调控铁死亡】
蛋白质组学揭示TAp73调控谷胱甘肽代谢和铁死亡相关通路。分子实验证实β-TRCP作为E3泛素连接酶，介导NRF2的K48位多聚泛素化修饰，加速其蛋白酶体降解。这一过程导致细胞抗氧化能力削弱，脂质过氧化产物MDA积累，最终诱发铁死亡。

【表观遗传调控TAp73表达】
研究发现铁死亡诱导剂通过双重机制激活TAp73转录：一方面抑制组蛋白甲基转移酶EZH2，降低H3K27me3抑制性标记；另一方面激活转录因子E2F1。这种表观遗传重编程使得TAp73表达水平提升3.5倍。

【EZH2抑制剂的协同治疗效应】
在裸鼠移植瘤模型中，EZH2抑制剂GSK126与SAS联用使肿瘤体积缩小68%，且该效应在TAp73敲除组显著减弱。组织学分析显示联合治疗组铁死亡标志物PTGS2表达上调，而NRF2下游靶点NQO1被抑制。

这项研究首次阐明TAp73通过转录调控β-TRCP促进NRF2降解，进而增强宫颈癌细胞铁死亡敏感性的分子机制。更值得注意的是，研究人员发现铁死亡过程本身可通过表观遗传重编程激活TAp73表达，形成正向调控环路。从转化医学角度看，该研究为临床联合应用EZH2抑制剂与铁死亡诱导剂提供了理论依据，尤其对p53突变频发的宫颈癌具有重要治疗价值。研究揭示的EZH2/TAp73/β-TRCP/NRF2调控轴，不仅拓展了对铁死亡分子机制的认识，也为开发新型抗癌药物组合开辟了道路。