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为探究 CALB2 在 M2 极化及胰腺腺癌（PAAD）中的机制，研究人员检测临床样本中 WTAP、FOSL1、CALB2 表达，进行细胞实验与动物建模。发现 WTAP 通过增强 FOSL1 的 m?A 修饰促进其表达，FOSL1 促进 CALB2 转录，进而推动 PAAD 进展，为治疗提供理论依据。
在肿瘤治疗的探索之路上，胰腺腺癌（PAAD）因其恶性程度高、早期诊断困难，常常让医学界束手无策。这种起源于胰腺外分泌腺腺泡的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。除了传统的癌症分期、体能状态等预后因素，肿瘤微环境中的免疫细胞调控逐渐成为研究焦点，尤其是巨噬细胞的极化状态。巨噬细胞作为肿瘤微环境的重要参与者，可分为促炎抗肿瘤的 M1 型和营造免疫抑制微环境、促进肿瘤进展的 M2 型。大量研究表明，M2 型巨噬细胞极化与 PAAD 的转移及不良预后密切相关，但其背后的分子调控机制却迷雾重重，寻找调控巨噬细胞极化的关键基因，不仅能为 PAAD 的预后预测提供新指标，更可能开辟治疗新方向。
带着这样的科学疑问，国内研究团队开展了相关研究，其成果发表在《Cellular Signalling》。研究聚焦于钙结合蛋白 CALB2（calretinin，钙视网膜蛋白），前期研究已发现其在肝细胞癌转移中起促进作用，且与胰腺导管腺癌（PDAC，PAAD 的主要病理类型）的预后相关，但 CALB2 在 PAAD 中如何调控巨噬细胞极化仍是未知。通过生物信息学分析，研究人员锁定了 FOSL1（fos 样抗原 1，属于激活蛋白家族，参与细胞分化与肿瘤发生）和 WTAP（Wilm's 肿瘤 1-associated 蛋白，RNA 甲基转移酶复合体成员，介导 m?A 修饰），推测 WTAP 可能通过调控 FOSL1 的 m?A 水平，激活 CALB2 转录，从而促进 PAAD 进展。这一假设的验证，有望揭示 PAAD 发展的新分子通路，为治疗提供靶点。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用 GEPIA 数据库分析胰腺腺癌与正常胰腺组织中差异表达基因（DEGs）及其与患者总生存的关系，通过 Kaplan-Meier 网站进行生存分析；收集 40 例 PAAD 患者的癌组织及癌旁正常组织（距离肿瘤超过 2cm），运用 RT-qPCR 和蛋白质印迹法检测基因表达；将 THP1 细胞诱导为 M0 型巨噬细胞，通过质粒转染构建细胞模型，诱导 M2 型极化后与 PAAD 细胞共培养，开展细胞功能实验评估 PAAD 细胞的恶性行为（如增殖、侵袭、迁移等）；建立裸鼠移植瘤模型和肝转移模型，评估肿瘤生长与转移情况。
CALB2 在 PAAD 组织中高表达
通过 GEPIA 数据库分析发现，CALB2 高表达与 PAAD 患者总生存期缩短相关，Kaplan-Meier Plotter 分析也显示 PDAC 患者中 CALB2 高表达预示预后不良。RT-qPCR 和蛋白质印迹实验进一步证实，PAAD 组织中 CALB2 的 mRNA 和蛋白水平均显著高于癌旁正常组织，提示 CALB2 在 PAAD 的发生发展中可能扮演促癌角色。
WTAP、FOSL1 与 CALB2 表达呈正相关
临床样本分析显示，PAAD 组织中 WTAP、FOSL1 表达均与 CALB2 呈正相关。生物信息学分析及后续实验表明，WTAP 可与 FOSL1 结合，增强其 mRNA 的 m?A 修饰水平，从而稳定 FOSL1 转录本，促进 FOSL1 蛋白表达。而 FOSL1 作为转录因子，可直接结合 CALB2 基因启动子区域，激活 CALB2 转录，形成 WTAP→FOSL1→CALB2 的调控通路。
巨噬细胞中敲低 WTAP、FOSL1 或 CALB2 抑制 PAAD 细胞恶性行为
在 THP1 来源的 M2 型巨噬细胞中，通过质粒转染敲低 WTAP、FOSL1 或 CALB2 后，与 PAAD 细胞共培养体系中，PAAD 细胞的增殖、侵袭和迁移能力显著减弱，凋亡率增加。而敲低 WTAP 或 FOSL1 后，过表达 CALB2 可部分逆转 PAAD 细胞恶性行为的抑制，证实了三者在通路中的上下游关系。
WTAP 通过 FOSL1/CALB2 轴调控 PAAD 体内生长与转移
裸鼠移植瘤模型显示，敲低巨噬细胞中的 WTAP 可显著抑制肿瘤生长，瘤体体积和重量均明显小于对照组，且肿瘤组织中 Ki-67（增殖标志物）表达降低。肝转移模型中，WTAP 敲低组裸鼠肝转移灶数量减少，转移面积缩小，免疫组织化学染色显示转移灶中 CALB2 表达下调。进一步验证了 WTAP/FOSL1/CALB2 轴在 PAAD 进展中的关键作用。
研究结论与意义
本研究揭示了 PAAD 发展中一条新的分子通路：WTAP 通过增强 FOSL1 的 m?A 修饰，促进其表达，进而激活 CALB2 转录，推动巨噬细胞向 M2 型极化，营造免疫抑制微环境，最终促进 PAAD 细胞的增殖、侵袭和转移。这一发现不仅阐明了 CALB2 在 PAAD 中的促癌机制，也首次明确了 WTAP/m?A/FOSL1/CALB2 通路在巨噬细胞极化与肿瘤微环境交互作用中的关键地位，为 PAAD 的预后评估提供了 WTAP、FOSL1、CALB2 等新生物标志物，并为开发靶向该通路的治疗策略（如抑制 WTAP 介导的 m?A 修饰、阻断 FOSL1 与 CALB2 的转录调控等）提供了坚实的理论基础。尽管研究中裸鼠模型样本量较小，限制了结论的临床转化力度，但该研究为深入理解 PAAD 的免疫微环境调控机制开辟了新视角，未来扩大样本量的进一步研究将有望加速其向临床应用的转化，为 PAAD 患者带来新的治疗希望。
