胞外肌苷通过诱导B细胞失能缓解自身免疫性肝炎的机制研究

本研究针对自身免疫性肝炎（AIH）中B细胞异常活化的治疗难题，揭示了胞外肌苷（inosine）通过ENT1转运体调控PARP14-STAT6通路诱导BND细胞（失能B细胞）扩增、抑制抗体分泌细胞（ASCs）分化的新机制。研究人员结合AIH患者样本分析与小鼠模型验证，提出靶向嘌呤代谢的干预策略，为AIH治疗提供潜在新靶点。

　　

自身免疫性肝炎（AIH）是一种由免疫系统错误攻击肝细胞引发的慢性炎症性疾病，目前临床治疗主要依赖免疫抑制剂，但长期使用可能导致严重副作用。近年研究发现，B细胞功能紊乱尤其是抗体分泌细胞（ASCs）过度活化是推动AIH进展的关键因素。然而，机体天然存在的B细胞失能状态（B_ND，即表面IgM-BCR低表达的耐受性B细胞）如何被调控以抑制自身免疫反应，仍是未解之谜。

为探索这一科学问题，研究人员聚焦于嘌呤代谢异常与免疫耐受的关联。既往研究表明，CD73（一种将AMP转化为腺苷的限速酶）在调节性B细胞中高表达，但其下游代谢产物肌苷（inosine）是否参与B细胞功能调控尚不明确。通过分析AIH患者外周血样本，研究团队首先发现患者体内存在ASCs比例升高而B_ND细胞减少的失衡现象。进一步实验揭示，B_ND细胞独特高表达CD73，提示嘌呤代谢可能参与其功能调控。

研究采用多学科技术手段验证假说：通过流式细胞术分析AIH患者和健康人外周血B细胞亚群分布；利用体外培养系统探究肌苷对人原代CD19⁺ B细胞分化的影响；结合qPCR和蛋白质印迹技术解析分子机制；最后在刀豆蛋白A诱导的AIH小鼠模型中评估治疗效果。

背景和目的部分阐明，B_ND细胞相比常规 na?ve B细胞（C_NBs）具有更低的活化状态，但其在AIH中的调控机制尚未阐明。方法学显示，研究通过比较患者与健康人B细胞表型差异，结合体外功能实验和动物模型验证，系统评估肌苷的免疫调节作用。结果部分有三项核心发现：首先，AIH患者外周血中ASCs比例显著增加而B_ND细胞减少，且B_ND细胞高表达CD73；其次，体外实验证实肌苷能促进B_ND细胞扩增并抑制ASCs分化；机制上发现肌苷通过ENT1转运体进入细胞，下调PARP14-STAT6信号通路，加速表面IgM内化；最后，ENT1抑制剂双嘧达莫可逆转肌苷的治疗效果。

结论部分强调，该研究首次阐明肌苷作为嘌呤代谢终产物，通过ENT1/PARP14-STAT6轴诱导B细胞免疫耐受，为AIH提供了新型代谢干预策略。发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的这项成果，不仅深化了对B细胞失能机制的理解，更为开发靶向嘌呤代谢的AIH治疗药物奠定了理论基础。值得注意的是，研究中使用的双嘧达莫（临床已批准的抗血栓药物）可能具备"老药新用"的转化潜力，为加速AIH治疗方案的临床转化提供了独特视角。