HGF-ERK信号通路的双重调控作用：揭示IL6/HGF诱导肝细胞增殖的新机制及其在肝再生中的应用

本研究针对原发性肝细胞体外扩增难题，通过联合IL6与HGF/EGF突破传统培养限制。研究人员发现HGF通过MAPK-ERK信号意外激活促生长抑制的TGFβ通路，而阻断该通路可显著增强H6（HGF+IL6）诱导的肝细胞增殖。关键发现是ERK信号通过上调Hippo-YAP通路核心蛋白YAP发挥促增殖作用，并在肝切除模型中证实TGFβ阻断可促进体内肝再生，为肝病治疗提供新靶点。

　　

肝细胞作为肝脏的主要功能单位，其体外培养和扩增一直是再生医学领域的重大挑战。传统使用肝细胞生长因子（HGF）和表皮生长因子（EGF）虽能维持肝细胞存活，但促增殖效果有限。令人振奋的是，近年研究发现白细胞介素6（IL6）与HGF/EGF联用可突破这一瓶颈，实现肝细胞的长期体外扩增。然而，这种协同作用的分子机制犹如一个未解之谜，特别是生长因子下游信号通路的精确调控网络亟待阐明。

为破解这一科学难题，研究人员开展了一项系统研究。通过转录组分析技术，团队首先绘制了不同培养条件下肝细胞的信号通路激活图谱。令人意外的是，在促生长条件下竟检测到转化生长因子β（TGFβ）通路的激活——该通路传统认知中与生长抑制密切相关。进一步研究发现，HGF正是通过MAPK-ERK信号级联反应诱导了TGFβ通路的活化。当使用特异性抑制剂阻断TGFβ通路时，H6（HGF+IL6组合）诱导的肝细胞扩增效果显著增强，这一发现为优化肝细胞培养方案提供了关键靶点。

然而故事出现转折：当阻断上游的MAPK-ERK信号时，H6诱导的细胞生长几乎完全停滞，揭示ERK通路具有双重作用。深入机制研究表明，HGF-ERK通路还能上调Yes相关蛋白（YAP）及其下游Hippo-YAP信号通路相关基因的表达，这正是其促增殖作用的重要分子基础。为验证这些发现的生理意义，研究团队建立了部分肝切除小鼠模型，发现阻断激活的TGFβ信号可显著促进体内肝再生，这一结果将基础研究发现成功延伸至临床应用层面。

在技术方法上，研究主要采用转录组测序分析信号通路激活状态，通过特异性抑制剂在体外培养体系和部分肝切除动物模型中验证通路功能，并运用分子生物学技术检测关键蛋白表达变化。

研究结果部分：

1. 背景与目的：揭示IL6与HGF/EGF协同促肝细胞增殖的分子机制，突破传统培养限制。
2. 方法：整合转录组分析与通路抑制剂干预策略，建立体外培养与肝切除动物模型。
3. 结果：发现HGF通过ERK激活TGFβ的矛盾现象，证实ERK-YAP轴促增殖作用，动物实验验证治疗潜力。
4. 结论：阐明HGF-ERK信号的双重调控机制，提出"阻断TGFβ+激活YAP"的联合干预新策略。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了HGF-ERK信号在肝细胞增殖中的双重调控作用，不仅发现传统促生长因子HGF竟会通过ERK激活抑制性TGFβ通路，还揭示其通过YAP激活发挥促增殖作用的分子开关机制。这些发现为肝细胞体外扩增技术提供了优化方案，更为肝再生障碍性疾病治疗提供了TGFβ-YAP双靶点干预新思路。研究结果发表在消化病学顶级期刊《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，为肝病治疗领域带来突破性进展。