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为解决转移性嫌色肾细胞癌（ChRCC）治疗手段有限的问题，研究人员开展 KIT 靶向抗体 - 药物偶联物（ADC）研究。发现 ChRCC 中 KIT 高表达，LOP628 ADC 可显著降低 ChRCC 细胞活力，为 ChRCC 治疗提供新方向。
肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，其中嫌色肾细胞癌（Chromophobe Renal Cell Carcinoma, ChRCC）虽仅占肾癌的 5% 左右，却因缺乏明确致癌驱动因子、突变负荷低，导致靶向治疗和免疫治疗效果有限。目前，转移性 ChRCC 患者的中位生存期仅 27 个月，临床需求亟待满足。KIT（CD117）作为一种膜相关酪氨酸激酶受体，在肾闰细胞（ChRCC 起源细胞）中高表达，但靶向 KIT 的抗体 - 药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）在 ChRCC 中的应用尚未被探索。在此背景下，美国布里格姆妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究团队开展了相关研究，旨在验证 KIT 作为 ADC 靶点在 ChRCC 中的潜力，研究成果发表于《Clinical Genitourinary Cancer》。
研究人员主要采用以下技术方法：①利用公共数据库（The Cancer Genome Atlas, TCGA）分析 KIT 及配体 SCF（Stem Cell Factor）的 mRNA 表达水平；②通过免疫组织化学（Immunohistochemistry）检测 15 例转移性 ChRCC 样本的 KIT 蛋白表达；③运用单细胞 RNA 测序（Single-Cell RNA Sequencing）分析 KIT 与 SCF 的共表达情况；④通过 Western blot 验证 ChRCC 细胞系的 KIT 蛋白表达；⑤采用细胞增殖实验评估 KIT 敲低、酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）及 LOP628 ADC 对 ChRCC 细胞活力的影响，其中 LOP628 由抗 KIT 抗体 LMJ729 与微管毒素 DM1 偶联而成。
KIT 在 ChRCC 中高表达且具特异性
TCGA 数据显示，ChRCC 中 KIT mRNA 表达水平显著高于其他肿瘤类型，平均表达量是正常肾脏的 12 倍，80% 的 ChRCC 样本 KIT 水平至少为正常肾脏的 10 倍，而透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾癌中的 KIT 水平低于正常肾脏。免疫组织化学证实，87% 的转移性 ChRCC 样本 KIT 蛋白阳性，且定位于肿瘤细胞膜。单细胞 RNA 测序显示，约 35% 的 ChRCC 肿瘤细胞同时表达 KIT 和 SCF，而正常肾闰细胞及良性肾嗜酸细胞瘤仅表达 KIT，不表达 SCF，提示 ChRCC 中存在自分泌信号环路。
KIT 靶向 ADC 对 ChRCC 细胞具有选择性杀伤作用
尽管 ChRCC 细胞高表达 KIT，但敲低 KIT 或用伊马替尼（imatinib）处理均未显著抑制细胞增殖，表明野生型 KIT 可能不依赖激酶活性驱动肿瘤生长。然而，LOP628 ADC 可使 ChRCC 来源细胞活力降低约 60%，且对 ccRCC 细胞无影响。值得注意的是，LOP628 携带的 Payload DM1 单独使用时在 ChRCC 中的效力比 ccRCC 低 3 倍，印证了 ADC 通过抗体靶向递送药物的特异性优势。
研究结论与意义
本研究证实 KIT 是 ChRCC 中可行的 ADC 治疗靶点。尽管 KIT 激酶抑制剂对 ChRCC 无效，但 LOP628 通过抗体 - 药物偶联机制，绕过了野生型 KIT 对小分子抑制剂的低敏感性，实现了对 ChRCC 细胞的选择性杀伤。这一发现为 ChRCC 治疗提供了全新策略，有望突破现有疗法局限，为转移性患者带来生存希望。未来需进一步开展临床前及临床试验，验证 LOP628 在 ChRCC 中的安全性与有效性，推动 KIT 靶向 ADC 从实验室走向临床应用。
