基于多物理场耦合模型的空心微针胰岛素经皮递送系统设计与生物力学机制研究

本研究针对空心微针胰岛素输注过程中微流体参数与皮肤生物力学特性的复杂关联问题，开发了整合流体动力学、组织力学和药代动力学的计算模型。通过模拟真皮/皮下注射的胰岛素对流-扩散行为，揭示了不同皮肤层对药物吸收动力学的差异化影响，并建立了针尖微流特性与疼痛感知的量化关系。该模型为优化微针药物递送装置设计提供了多维度生物物理机制指导。

　　

糖尿病治疗领域长期面临传统注射器带来的疼痛和患者依从性挑战，而微针技术作为革命性经皮给药方式，其核心问题在于微流体参数（流速、针头几何形状、插入深度）与皮肤生物力学、药物吸收动力学的复杂相互作用尚未阐明。现有模型难以模拟真实临床场景中皮肤异质性多层结构和不对称微针几何特征的影响，更缺乏对疼痛感知的量化预测。

KIST-Europe的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表研究，通过建立整合流体动力学、组织力学和生理药代动力学(PBPK)的多物理场耦合模型，系统模拟了空心微针胰岛素输注全过程。该研究创新性地将皮肤建模为非线性可变形多孔介质，采用Biot多孔弹性理论描述组织变形与孔隙率变化的关系，结合Darcy定律模拟间质流体传输，并引入三室模型分析胰岛素从六聚体到单体的解离吸收过程。

关键技术包括：1）基于COMSOL Multiphysics的2D/3D有限元建模；2）采用功率律关系(k=k₀(φ/φ₀)²)描述渗透率-孔隙率变化；3）整合Starling定律模拟毛细血管-组织间流体交换；4）使用人源化参数验证模型（表皮厚度0.172mm，真皮层S/V值44cm^-1）。

3.1 模型验证
通过对比猪皮离体实验数据，证实功率律模型(n=2)能准确预测湿润锋发展动力学。临床胰岛素lispro输注数据验证显示，Schiavon参数组(k_a,m=0.014min^-1)的模拟曲线与实测血浆浓度高度吻合。

3.2 皮肤弹性影响
杨氏模量增加导致间质压力升高（真皮层最大达117.8kN/m²），但系统药代动力学参数保持稳定，表明组织力学特性主要影响局部输注特性而非全身吸收。

3.3 流速效应
当输注速率>100μL/min时，真皮层出现显著膨胀变形（应变>0.3阈值）。药代动力学分析显示5-100μL/min流速区间可获得最佳AUC/剂量比，而皮下注射的RBA（相对生物利用度）始终低于皮内注射。

3.4 针头开口尺寸
开口直径增大使皮内注射AUC提升8.3%，同时最大应力降低63%（从280kPa至105kPa），证实增大开口尺寸可平衡给药效率与疼痛控制。

3.5 几何构型优化
锥角(θ)增至50°或斜面角(β)在15-60°区间时，雷诺数(Re)降低伴随欧拉数(Eu)下降，疼痛指数(PDI)最小化。非对称几何的流体分布更均匀，验证了临床常用斜面针头的设计优势。

该研究首次建立了微针输注参数-组织响应-药效输出的完整量化关系，揭示真皮层高毛细血管密度(S/V=44cm^-1)与皮下层高渗透性(8.9×10^-13m²)的协同效应是决定药物时空分布的关键。提出的PDI指数(σ/σ^*)为无痛化装置设计提供了新标准，而功率律渗透率模型为复杂生物组织中的流体传输预测建立了新范式。这些发现不仅为个性化糖尿病治疗设备开发提供理论框架，其多物理场耦合方法更可拓展至其他大分子药物的经皮递送系统优化。