综述：数学模型在骨关节炎发展预测中的作用

这篇综述系统梳理了骨关节炎（OA）数学建模的最新进展，重点探讨了血管生成（angiogenesis）在OA病理中的核心作用。文章对比了微观与宏观尺度模型，分析了仅关注组织损伤的模型与整合骨重塑、机械刺激（mechanical stimulation）和生物信号（biological signaling）非局部效应的模型差异，指出实验验证的模型仍属少数，而多关节适应性建模是未来趋势。

　　

摘要

骨关节炎（OA）作为最常见的关节退行性疾病，其病理机制涉及软骨退化、骨重塑和骨赘形成。近年研究表明，血管生成（angiogenesis）是OA发展的关键驱动因素——新血管从软骨下骨层侵入非血管化区域，通过输送营养促进骨赘生长，最终导致软骨钙化和关节功能丧失。本文综述了整合血管生成机制的OA数学模型，涵盖从细胞尺度到器官尺度的多维度模拟方法。

1. 引言

OA的复杂病因学涉及机械负荷与生物因子的交互作用。世界卫生组织（WHO）将其定义为由生物退变或机械超负荷引起的关节失衡疾病，特征表现为软骨细胞外基质降解、软骨下骨硬化及骨赘增生。膝关节作为最常受累部位，其病理进程与血管生成密切相关：缺氧状态下产生的血管内皮生长因子（VEGF）激活内皮细胞，促使新生血管穿透钙化前沿，形成"血管化骨生长平面"。这一过程受到转化生长因子-β1（TGF-β1）、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）等细胞因子的调控，而巨噬细胞介导的炎症反应进一步加速血管网络重构。

2. 研究策略

通过Scopus、PubMed等数据库筛选2014-2025年间3501篇文献，最终纳入111篇聚焦膝关节OA建模的研究。筛选标准强调：①必须包含血管生成机制；②排除纯统计学模型；③优先选择多尺度整合模型。检索关键词包括"多尺度模型"、"基于智能体模型"和"图神经网络"等，同时纳入11%具有里程碑意义的早期研究。

3. 骨关节炎数学模型

3.1 生物模型

Gardiner等提出的细胞密度动态方程（公式1-3）开创性地将软骨健康状态与日常活动强度关联：
n_t+1 = n_t + ρ⁽ⁿ⁾(1-n_t/n⁽⁰⁾)n_t - λ⁽ⁿ⁾D⁽ⁿ⁾(A_t)n_t
该模型量化了软骨细胞（n）、蛋白聚糖（a）和胶原蛋白（c）的合成/降解平衡，但忽略了BMI等个体差异。Shokrani团队对此改进，引入Landinez疲劳损伤理论（公式4-5），通过应变-频率乘积A_t=ε_tf_t定义日负荷强度，并添加组织自修复函数S_u=tⁿ/(tⁿ-t_Rⁿ)。

3.2 生物力学模型

Eskelinen和Orozco分别建立纤维增强多孔超弹性模型，将固定电荷密度（FCD）损失作为OA标志。当剪切应变>50%或流体速度>0.04 mm/s时，FCD衰减触发基质降解（公式10-12）。Párraga Quiroga则引入非局部损伤理论，通过平均邻域应变避免局部奇点，其胶原纤维应力公式：
σ_f = σ_fibē_fē_f + σ_fiso
能更准确预测低应变率下的软骨损伤。

3.3 细胞群体模型

Bednarczyk和Lekszycki的突破性工作（公式16-21）首次耦合血管密度ρ_v与骨细胞密度ρ_B：
?ρ_v(x,t)/?t = A₂B₁(x,t)∫_ΩS_B(ζ,t)e^-R/βdζ + A₁B₁(x,t)∫_ΩP_C(x,t)S_MC(ζ,t)e^-R/ζdζ
该模型揭示：机械刺激S_ME=∫_ΩU(ζt)e^-R/?dζ-U_E通过促进微裂纹愈合影响组织刚度演变。Rahman团队进一步整合化学-力学-生物耦合效应，用各向异性生长张量描述软骨厚度变化，但尚未实现关节级模拟。

4. 其他OA模型类型

4.1 机器学习模型

Pantonial将ResNet卷积神经网络与有限元应力分析结合，实现OA风险分级（AUC=0.82）。但这类"黑箱"模型难以解析生物学机制，且需10⁶级数据量训练。

4.2 芯片实验室系统

微流体培养装置可模拟滑膜-软骨界面，例如共培养人脐静脉内皮细胞（HUVEC）与成纤维细胞球体，能实时监测IL-6对血管通透性的影响。

4.3 动物模型

小鼠内侧半月板切除术模型显示，虹膜素（irisin）可抑制炎症介导的氧化应激；犬前十字韧带切断模型则证实血管增生与疼痛评分呈正相关（r=0.71）。

5. 总结

现有模型可分为两类：①仅描述软骨退变的简化模型，适用于手术时机评估；②整合骨重塑-血管生成的正交各向异性模型，能预测骨赘演化但参数敏感度高。未来方向应聚焦：①VEGF/HIF-1α通路量化建模；②基于微CT的个体化几何重构；③结合类器官芯片的实验参数校准。

6. 结论

达芬奇曾言"未经数学验证的研究不可称科学"。OA建模正遵循这一范式：动物实验提供TGF-β1等参数基准值，LOC系统量化细胞迁移速率，最终通过多尺度数学模型实现从分子事件到关节功能的跨维度预测。这种"实验-模型-临床"三位一体策略，将推动精准医疗时代的OA个体化防治。