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胰腺癌致死率高、5 年生存率仅 5%，其中 PDAC 占比达 90% 且存在多信号通路异常。本研究通过全外显子测序和 RT-qPCR，分析 PDAC 中经典蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）基因的突变与表达，发现 PTPN3、PTPN12、PTPRK 和 PTPRZ1 有显著差异，为 PDAC 诊疗提供新方向。
胰腺癌因其恶性程度高、进展迅速，一直是医学界的棘手难题。这种被称为 “癌症之王” 的疾病，全球 5 年生存率仅约 5%，而胰腺导管腺癌（PDAC）作为其最常见类型，占所有病例的 90%。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，加之化疗耐药性高、药物吸收不足，治疗选择极为有限。深入探索 PDAC 的分子机制，寻找新型诊断标志物和治疗靶点，成为破解这一困局的关键。
在此背景下，巴基斯坦相关研究机构的研究人员开展了一项针对 PDAC 中经典蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）基因的研究。PTP 作为多种重要信号通路的关键调控因子，其功能异常可能通过打破磷酸酶 - 激酶活性平衡，促进肿瘤发生发展。然而，关于 PTP 基因在 PDAC 中的突变状态，尤其是在遗传多样性丰富的巴基斯坦人群中的研究数据尚不足。该研究成果发表在《Computers in Biology and Medicine》，为 PDAC 的精准医疗提供了新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从巴基斯坦 PDAC 患者中采集血液和肿瘤样本（包括对照和肿瘤组织），经伦理审批后，通过全外显子测序（WES）检测 38 个经典 PTP 基因的突变情况，利用 Illumina Hiseq X 平台对提取的 DNA 进行测序；随后，通过实时定量 PCR（RT-qPCR）对血液样本中有害基因的表达进行验证；同时，借助生物信息学工具（如 Hope 网络服务器）对潜在致病性变异进行功能预测。
潜在致病性变异的定位与分析
全外显子测序结果显示，所有潜在致病性变异均位于经典 PTPs 的磷酸酶结构域 1、纤连蛋白 III 型结构域和 FERM 结构域内，这些区域对蛋白的正常功能至关重要。进一步分析发现，在 PTPR 和 PTPN 家族中，患者样本（S1、S7、S8）存在潜在有害变异。
关键基因的筛选与验证
通过统计分析，PTPN3、PTPN12、PTPRK 和 PTPRZ1 基因在 PDAC 患者中的表达水平与正常对照相比存在显著差异（p < 0.05）。实时定量 PCR 结果进一步验证了这些基因的异常表达，提示它们在 PDAC 发生发展中可能发挥关键作用。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了巴基斯坦人群 PDAC 中经典 PTP 基因的突变景观和表达特征。结果表明，PTPN3、PTPN12、PTPRK 和 PTPRZ1 有望成为 PDAC 的新型预后生物标志物和治疗靶点。这些发现不仅丰富了 PDAC 的基因组学研究，为理解该疾病的遗传驱动机制提供了新依据，更针对遗传背景独特的巴基斯坦人群，为开发个性化靶向治疗策略奠定了基础。研究团队计划在后续研究中，通过组织样本验证、分子对接与模拟、Western blotting 和免疫组化等实验，进一步明确这些基因的功能及临床应用价值。
该研究填补了巴基斯坦人群 PDAC 分子机制研究的空白，为全球范围内 PDAC 的精准医疗提供了多样化的人群数据支持，尤其对遗传多样性较高的地区具有重要参考意义。通过解析 PTP 基因的异常调控网络，有望打破 PDAC 治疗困境，为改善患者预后开辟新路径。
