综述：微卫星稳定型结直肠癌的免疫治疗：克服耐药性的策略

这篇综述系统探讨了微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）对免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的机制及应对策略，重点分析了肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，并提出了联合化疗、抗血管生成药物、表观遗传修饰剂等创新疗法，为拓展免疫治疗在MSS CRC中的应用提供了理论依据和临床转化方向。

　　

传统治疗方法的局限性

手术切除虽是早期结直肠癌（CRC）的主要治疗手段，但对晚期微卫星稳定型（MSS）患者疗效有限。化疗和放疗虽能延长生存期，但伴随显著副作用，且对MSS CRC的免疫原性提升作用微弱。

肿瘤免疫学与免疫逃逸机制

MSS CRC的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以低免疫原性、高调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润为特征。肿瘤细胞通过转化生长因子-β（TGF-β）等通路抑制CD8⁺ T细胞功能，形成“免疫排斥”表型。

联合治疗策略突破耐药

临床前研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成药物（如VEGF抑制剂）可促进T细胞浸润。表观遗传修饰剂（如HDAC抑制剂）能上调肿瘤抗原表达，而溶瘤病毒可直接激活抗肿瘤免疫应答。

生物标志物与个体化治疗

循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测和基因表达谱（如IFN-γ信号特征）有望预测MSS CRC患者对免疫治疗的响应。新抗原疫苗与PD-1抑制剂联用已在早期试验中显示协同效应。

未来方向：重塑TME与工程化疗法

靶向TGF-β的双功能抗体、肠道菌群调控（如粪菌移植）及第三代嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是当前研究热点。表观遗传重编程联合ICIs的Ⅱ期临床试验（NCT04315053）已显示无进展生存期（PFS）的显著改善。

结论

克服MSS CRC免疫耐药需多管齐下：通过联合疗法重塑TME、开发预测性生物标志物、优化工程化免疫细胞治疗。这些策略或将打破MSS CRC“免疫冷肿瘤”僵局，为85%的CRC患者带来新希望。