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本综述聚焦经皮给药系统（TDDS）治疗慢性皮肤感染的配方难题，分析皮肤生理屏障（如角质层）、药物理化性质（分子量、脂溶性等）的限制，探讨纳米载体、微针等创新策略对提升透皮效率的作用，展望优化 TDDS 临床疗效的方向。
慢性皮肤感染与经皮给药系统的挑战与进展
一、慢性皮肤感染的病理特征与传统治疗困境
皮肤作为人体最大器官，由表皮、真皮和皮下组织构成，其屏障功能对抵御微生物入侵至关重要。但慢性皮肤感染（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等细菌感染，单纯疱疹病毒感染，皮肤癣菌、念珠菌等真菌感染，以及糖尿病溃疡等持久性伤口）会破坏皮肤屏障，引发微生物入侵、生物膜形成和免疫反应减弱。感染皮肤常出现水合水平改变、pH 失衡及炎症介质释放，进一步影响药物渗透。传统治疗如全身或局部使用抗菌药物，面临药物渗透不足、全身毒性及抗菌耐药性等问题。
二、经皮给药系统（TDDS）的优势与发展历程
TDDS 通过局部、规律释放药物，减少全身毒性并提高生物利用度，且绕过肝脏首过代谢，确保药物持续释放，降低全身副作用，改善患者依从性。其发展历经四代：第一代基于被动扩散，适用于硝酸甘油、可乐定等小脂溶性分子；第二代加入化学渗透促进剂、离子电渗疗法和超声，改善芬太尼等小分子药物渗透；第三代采用微针、电穿孔等技术，促进胰岛素、疫苗等大分子渗透；第四代利用脂质体、尼奥斯体、固体脂质纳米粒（SLNs）等纳米载体，显著提升药物稳定性、生物利用度和控释能力，超 70% 患者和医生倾向选择经皮制剂治疗真菌感染（如两性霉素 B）和细菌感染（如莫匹罗星）等皮肤病。
三、TDDS 面临的生理与药物理化屏障
- 生理屏障：慢性皮肤感染可导致表皮增生、角质层（SC）增厚、脂质基质破坏，影响药物吸收；炎症引发水肿和组织间液积聚，稀释药物并破坏浓度梯度；病原体形成的生物膜会捕获或灭活外用药物（如莫匹罗星、夫西地酸）。
- 药物理化限制：活性药物成分（APIs）的理化性质对 TDDS 至关重要。角质层是强大屏障，选择性限制药物渗透。有效透皮需要 API 分子量≤500 Da，以通过富含脂质的角质层，避免在皮肤过度蓄积导致全身药物浓度不足。
四、提升 TDDS 疗效的创新策略
为克服配方挑战，可采用先进基质如纳米载体（脂质体、固体脂质纳米粒、乙醇脂质体），通过跨细胞和细胞间途径促进药物深入角质层渗透；物理方法（微针、电穿孔）可暂时破坏皮肤屏障增强药物渗透；化学渗透促进剂可改变脂质双层增加药物扩散性。
五、结论与展望
TDDS 为慢性皮肤感染提供局部给药优势，但受皮肤物理屏障、药物理化性质、稳定性及黏附性等因素制约。纳米载体、生物黏附聚合物、微针等先进方法可增强药物渗透和缓释，改善吸收与疗效。未来需更多真实世界证据优化 TDDS 配方，提升透皮效率、稳定性和临床疗效。
