新型CDK4/6抑制剂tibremciclib单药及联合氟维司群治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的I期剂量递增与扩展研究

针对HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌(ABC)患者内分泌治疗耐药难题，研究人员开展了一项评估新型CDK4/6抑制剂tibremciclib单药及联合氟维司群的I期研究。结果显示，tibremciclib在400 mg剂量下安全性良好，联合组客观缓解率(ORR)达53.8%，中位无进展生存期(PFS)为17.0个月，为亚洲人群提供了潜在更优治疗选择。该研究为III期临床试验(NCT05433480)奠定了基础，论文发表于《ESMO Open》。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性亚型占比达70%。尽管内分泌治疗是这类患者的基石疗法，但耐药问题始终困扰临床。CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期G1期进展成为破解耐药的新策略，但现有药物在亚洲人群中的数据有限，且存在骨髓抑制等副作用。

为解决这些问题，中国研究人员开展了这项首次人体I期研究，评估新型CDK4/6抑制剂tibremciclib的安全性和疗效。研究采用剂量递增(phase Ia)和扩展(phase Ib)设计，纳入102例患者，其中24例接受50-500 mg单药治疗，78例HR阳性/HER2阴性患者接受300或400 mg tibremciclib联合氟维司群。主要终点为安全性和推荐II期剂量(RP2D)，次要终点包括药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。

关键技术方法包括：1) 传统3+3剂量递增设计确定最大耐受剂量(MTD)；2) 多中心开放标签研究(NCT03791112)在6个中国中心开展；3) 使用RECIST v1.1标准评估肿瘤反应；4) 非房室模型分析PK参数；5) 统计采用Clopper-Pearson法计算ORR/DCR置信区间。

患者特征
研究纳入中位年龄56岁的中国患者，phase Ib组75.6%存在内脏转移。既往接受过化疗和内分泌治疗的比例分别达93.6%和100%，反映人群高度经治特征。

安全性与耐受性
仅500 mg组观察到1例剂量限制性毒性(DLT，3级血肌酐升高)，未达到MTD。常见治疗相关不良事件(TEAE)包括血肌酐升高(单药75.0%，联合70.5%)、高甘油三酯血症(70.8%)和贫血(83.3%)。联合组3级中性粒细胞减少(14.1%)和白细胞减少(11.5%)发生率低于同类药物，仅2.6%因TEAE停药。

药代动力学
tibremciclib呈现剂量比例暴露，半衰期35.9-51.1小时，稳态蓄积比2.0-3.4。400 mg剂量下与氟维司群无药物相互作用，适合每日一次给药。

疗效结果
单药组确认客观缓解率(ORR)4.2%，疾病控制率(DCR)70.8%；联合组ORR显著提升至53.8%，DCR达87.2%。中位PFS在单药和联合组分别为6.5个月和17.0个月，400 mg组缓解持续时间(DOR)达25.5个月。

这项研究证实tibremciclib在400 mg剂量下具有独特安全性特征，其肾毒性机制可能与多药及毒素挤出蛋白(MATE)抑制相关(IC₅₀ 0.0212 μmol/l)。相较于已上市CDK4/6抑制剂，tibremciclib表现出更低的血液学毒性，但高脂血症发生率较高。在疗效方面，联合氟维司群的中位PFS17.0个月与同类药物相当，为亚洲人群提供了新的治疗选择。

研究局限性包括仅纳入中国患者和未成熟的总生存期(OS)数据。基于这些结果，III期TIFFANY试验(NCT05433480)正在评估该组合方案的优越性。tibremciclib独特的PK特性(如脑渗透性)和差异化安全性谱，可能为特定患者群体提供更优治疗窗口，特别是对传统CDK4/6抑制剂不耐受的患者。