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为优化 ATX 抑制剂 Ziritaxestat（GLPG-1690）效力，研究人员设计合成 25 个类似物。9 个化合物具单 digit nM 级 ATX 抑制活性（IC50=2.54～9.01 nM），其中化合物 25 口服生物利用度 27.1%，体内疗效优于 Ziritaxestat，为 ATX 相关疾病治疗提供新候选。
论文解读
在生命科学与医学领域，ATX（Autotaxin，自分泌运动因子）作为一种兼具核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶（ENPPs）活性的独特酶类，其通过催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化为溶血磷脂酸（LPA）的关键功能，一直备受关注。LPA 作为一种血清中的生物活性脂质介质，通过与 G 蛋白偶联受体（LPA1-6）相互作用，激活多种信号转导通路。然而，当 ATX/LPA 轴的调控失衡时，一系列严重的健康问题随之而来，包括炎症性疾病、恶性肿瘤、纤维化疾病（如特发性肺纤维化 IPF）、胆汁淤积性瘙痒和多发性硬化等。因此，开发高效的 ATX 抑制剂，阻断异常的 LPA 生成，成为治疗 ATX 驱动疾病的重要策略。
目前，进入 III 期临床试验的 ATX 抑制剂 Ziritaxestat（GLPG-1690）虽为 IV 型抑制剂（结合疏水口袋和变构疏水通道），但其在临床试验中暴露了一些局限性。例如，用于治疗 IPF 的 ISABELA III 期试验因独立数据监测委员会建议而终止，且其 ATX 抑制活性（IC50=131 nM）和口服剂量（600 mg / 日）仍有优化空间。为解决这些问题，国内研究团队围绕 Ziritaxestat 开展了系统性的结构优化研究，旨在开发效力更强、药代动力学特性更优的新型 ATX 抑制剂。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》，为 ATX 相关疾病的治疗带来了新希望。
主要技术方法
研究人员采用药物化学的经典策略，以 Ziritaxestat 为先导化合物进行连续结构修饰。通过合理设计，共合成 25 个类似物，重点优化其 C-6 位的 N - 取代哌嗪子结构。借助核磁共振（NMR）和质谱（ESI-MS、ESI-HRMS）等分析手段对化合物结构进行确证。同时，通过体外酶活性测定（IC50检测）评估 ATX 抑制能力，并利用炎症空气囊模型和博来霉素诱导的小鼠系统性硬化症（SSc）模型，验证化合物的体内疗效。此外，引入氘代 N - 甲基基团以增强代谢稳定性，通过药代动力学实验测定口服生物利用度。
研究结果
- General Design Rationale：基于 Ziritaxestat 与 ATX 的共晶结构，保留关键的 4 - 氟苯基噻唑片段（与疏水口袋中的 PHE-274 形成 T 型芳香相互作用，并置换高能水分子），重点对 N - 取代哌嗪子结构进行改造，以优化与 ATX 的结合模式。
- 活性筛选：在合成的 25 个类似物中，9 个化合物展现出单 digit nM 级的 ATX 抑制活性（IC50=2.54～9.01 nM），较 Ziritaxestat（IC50=29.9 nM）显著提升，其中化合物 25 的 IC50为 3.27 nM，抑制活性提高约 9 倍。
- 药代动力学特性：化合物 25 引入氘代 N - 甲基后，口服生物利用度达 27.1%，显示出良好的体内暴露潜力。
- 体内疗效验证：在炎症空气囊模型中，化合物 25 通过显著抑制 LPA 分泌，展现出优于 Ziritaxestat 的体内抗炎效果；在博来霉素诱导的小鼠 SSc 模型中，其对系统性硬化症也表现出有前景的治疗效果。
研究结论与意义
本研究通过对 Ziritaxestat 的连续结构优化，成功发现了以咪唑噻二唑为核心骨架的新型 ATX 抑制剂，尤其是化合物 25，其在体外和体内均表现出优异的 ATX 抑制活性和治疗潜力。氘代策略的应用不仅增强了代谢稳定性，还提高了口服生物利用度，为改善药物的成药性提供了新范例。该研究不仅深化了对 ATX 抑制剂构效关系的理解，还为 ATX 驱动的炎症性疾病、纤维化疾病等提供了极具开发前景的候选化合物，有望推动相关疾病治疗药物的临床转化。研究结果表明，靶向 ATX/LPA 轴的药物开发具有重要的医学价值，为后续抗纤维化和抗炎药物的研究奠定了坚实基础。
