MDM2/GSPT1双降解剂WB156的发现：一种新型p53上调策略及其在白血病治疗中的潜力

为解决MDM2抑制剂临床应用中存在的副作用和耐药性问题，威斯康星大学麦迪逊分校团队开发了首个能同时降解MDM2和GSPT1的PROTAC分子WB156。该研究证实，在野生型和突变型p53白血病中，WB156通过双重降解机制发挥广谱抗肿瘤作用，为p53依赖/非依赖性癌症治疗提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤蛋白p53被誉为"基因组守护者"，但其功能常被负调控因子MDM2（Murine Double Minute 2）破坏。虽然已有MDM2小分子抑制剂问世，但临床应用中面临血小板减少等副作用，且对p53突变型癌症无效。更棘手的是，MDM2抑制剂会导致MDM2蛋白积累，形成恶性循环。这些困境促使科学家将目光投向新兴的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术——这种能诱导靶蛋白降解的"分子导弹"或许能打破僵局。

威斯康星大学麦迪逊分校的科研团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，报道了具有双重功能的PROTAC分子WB156。该分子通过募集CRBN（Cereblon）E3连接酶，不仅能降解MDM2以激活p53通路，还能意外降解细胞周期调控蛋白GSPT1（G1 to S Phase Transition 1）。研究人员采用细胞活力检测（Alamar Blue法）、蛋白质印迹等技术，对比了WB156与同类MDM2降解剂MD-224在多种白血病模型中的效果。

【WB156在野生型和突变型p53白血病中表现出广泛活性】
实验显示，不同于仅对野生型p53有效的MD-224，WB156在突变型p53白血病细胞中仍保持活性。机制研究发现，这种广谱效应源于其对GSPT1的降解能力，该蛋白参与蛋白质翻译终止，其降解可独立于p53通路发挥抗肿瘤作用。

【双重降解机制的揭示】
通过结构-活性分析，团队发现基于Nutlin的弹头与特定化学连接子的组合，使原本不靶向GSPT1的来那度胺衍生物获得了降解GSPT1的能力。这种"一石二鸟"的特性使WB156既能通过MDM2-p53通路发挥作用，又能在MDM2降解无效的癌细胞中通过GSPT1途径抑制增殖。

【讨论与意义】
该研究首次证实MDM2/GSPT1双降解策略的可行性，突破了传统MDM2抑制剂的局限性。特别值得注意的是，WB156在保持p53激活能力的同时，通过GSPT1降解扩展了作用谱，为p53突变型癌症提供了新治疗思路。研究者W.T.团队指出，这种双重作用机制可能减少MDM2积累导致的副作用，并为PROTAC设计中的"新底物（Neosubstrate）"发现提供了范例。

这项研究的突破性在于：①开发了首个临床阶段MDM2降解剂的优化版本；②揭示了PROTAC化学结构对降解特异性的调控规律；③为联合靶向蛋白质稳态和细胞周期提供了概念验证。目前Kymera公司的KT-253（同类MDM2降解剂）已进入临床试验，而WB156展现的更广作用谱可能带来更优的治疗窗口，特别是对占癌症50%以上的p53突变患者群体。团队特别致谢了美国国立卫生研究院（R35GM148266）和威斯康星校友研究基金会的支持，相关技术已通过W.T.创办的生物技术公司进行转化开发。