脑室内磷酸化tau免疫疗法改善P301S tauopathy小鼠皮质磷酸化tau负荷及运动表型

针对tau蛋白异常磷酸化(pTau)驱动的神经退行性疾病缺乏有效治疗手段的问题，研究人员通过P301S tauopathy小鼠模型，探究了靶向经典AT8位点(Ser202/Thr205/Ser208)的单抗B6的疗效。发现脑室内给药8周可显著减少皮质和海马pTau阳性神经元，改善早期运动功能障碍，为tau靶向免疫疗法开发提供了新证据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，tau蛋白的异常聚集如同大脑中的"分子幽灵"，悄然破坏神经元功能，最终导致阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)等tau蛋白病的发生。尽管全球科学家已推动多项抗tau疗法进入临床试验，但至今尚未出现能改变疾病进程的有效治疗手段。其中，tau蛋白的过度磷酸化(phosphorylated tau, pTau)被认为是推动病理进展的关键环节，而针对经典AT8表位(包含Ser²⁰²、Thr²⁰⁵和Ser²⁰⁸磷酸化位点)的免疫疗法研究仍存在显著空白。

为探索这一科学问题，研究人员在《Experimental Neurology》发表了突破性研究。通过构建神经元特异性表达人类突变tau蛋白的P301S小鼠模型，团队系统比较了新型单抗B6（靶向上述AT8表位）不同给药方式的治疗效果。值得注意的是，传统的全身给药方式因血脑屏障阻碍未能有效递送抗体至脑部，因此无法改善小鼠进行性运动障碍。而采用渗透泵进行脑室内给药(intracerebroventricular, ICV)的创新性方案，则展现出显著的治疗潜力——8周疗程不仅使皮质和海马区的pTau阳性神经元数量锐减，更在疾病早期阶段成功逆转运动功能缺陷。

研究主要采用三项关键技术：1）建立P301S转基因tauopathy小鼠模型模拟人类疾病进程；2）通过渗透泵实现精准的脑室内抗体持续递送；3）采用AT8免疫组化定量分析不同脑区pTau负荷。这些方法为评估免疫治疗对tau病理和功能表型的影响提供了可靠平台。

研究结果部分，小标题"局部给药改善运动功能"下的数据显示，2个月ICV治疗使转棒测试潜伏期延长35%，且该效果在病理早期（4月龄）比晚期（6月龄）更显著。"pTau负荷降低"部分则揭示，治疗组小鼠皮质层II-III和海马CA1区的AT8阳性细胞数减少达50%，且与突触蛋白恢复呈正相关。在"给药途径比较"部分，ELISA检测证实ICV组脑脊液抗体浓度是静脉注射组的20倍，解释了疗效差异的关键原因。

结论部分强调，这是首项证实靶向AT8表位免疫治疗可同时改善tau病理和神经功能的研究。特别值得注意的是，该研究突破性地证明：即使针对已被广泛研究的经典磷酸化位点，通过优化给药策略仍能获得显著治疗效果。讨论部分进一步指出，虽然长期疗效和转化应用仍需探索，但该发现为开发新一代tau靶向生物制剂提供了重要理论依据，尤其对占tauopathy病例45%的FTD亚型具有特殊意义。研究还提出"治疗时间窗"概念，提示早期干预对免疫疗法效果的决定性作用，这一发现可能改变未来临床试验设计策略。