硒蛋白K依赖性MyD88棕榈酰化通过SelK/DHHC6通路加剧高脂饮食诱导的肝脏代谢性炎症

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中低度慢性炎症（metaflammation）的分子机制问题，研究人员聚焦MyD88棕榈酰化在肝脏炎症中的作用。研究发现高脂饮食（HFD）通过硒蛋白K（SelK）-DHHC6复合物促进MyD88棕榈酰化，激活NF-κB-p65和p38 MAPK信号通路，加剧代谢性炎症和脂肪变性。该研究揭示了MyD88棕榈酰化作为MASLD治疗新靶点的潜力，为抗代谢性炎症疗法开发提供理论依据。

　　

论文解读

在全球肥胖流行的背景下，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为影响38%人口的重大健康威胁。这种疾病的核心特征之一是“代谢性炎症”（metaflammation）——一种由脂质异常触发的慢性低度炎症状态。尽管已知髓样分化因子88（MyD88）在炎症信号传导中起核心作用，但脂质如何通过翻译后修饰调控MyD88进而驱动MASLD进展，仍是未解之谜。更令人困惑的是，内质网跨膜蛋白硒蛋白K（SelK）虽被报道参与棕榈酰化调控，但其与肝脏炎症的关联尚未明确。

为破解这一科学难题，重庆医科大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表研究，首次揭示SelK-DHHC6复合物介导的MyD88棕榈酰化是推动MASLD进展的关键机制。通过构建高脂饮食（HFD）小鼠模型，结合腺相关病毒（AAV）基因干预、酰基-生物素交换（ABE）法和免疫共沉淀等技术，团队发现抑制MyD88棕榈酰化可显著改善肝脏脂肪堆积和炎症反应。这一发现不仅阐明了代谢性炎症的分子开关，更为MASLD治疗提供了精准干预靶点。

关键技术方法
研究采用8周龄C57BL/6J雄性小鼠构建16-20周HFD诱导的MASLD模型，通过ABE法检测蛋白棕榈酰化水平，利用AAV2/8载体进行MyD88突变体（Cys113/274Ala）的肝脏靶向表达，结合免疫印迹（Western blot）分析NF-κB-p65和p38 MAPK信号通路激活，并采用qPCR定量炎症因子（MCP-1、IL-6等）表达。

研究结果

MyD88棕榈酰化在高脂饮食小鼠肝脏中升高
HFD喂养16周后，小鼠肝脏出现典型脂肪变性、巨噬细胞浸润及炎症因子上调。值得注意的是，20周时MyD88棕榈酰化水平较正常饮食组增加3.2倍，且与脂肪堆积程度正相关。

抑制MyD88棕榈酰化缓解代谢性炎症
通过AAV递送棕榈酰化位点突变体（MyD88^C113/274A），研究者发现突变体小鼠肝脏中NF-κB-p65磷酸化和p38 MAPK激活显著减弱，炎症因子释放减少40%-60%，肝细胞气球样变改善率达55%。

SelK-DHHC6复合物驱动MyD88棕榈酰化
机制研究表明，SelK通过其SH3结构域与棕榈酰转移酶DHHC6结合，形成功能复合物。当采用竞争性肽段阻断SelK-DHHC6相互作用时，MyD88棕榈酰化水平下降72%，证实该复合物是调控MyD88脂质修饰的分子平台。

讨论与意义
这项研究突破性地将硒蛋白的抗氧化功能拓展至炎症调控领域，揭示SelK作为“棕榈酰化调节器”的新角色。从转化医学角度看，靶向SelK SH3结构域的小分子抑制剂或可成为阻断MyD88异常激活的“分子刹车”。更深远的是，该发现为理解代谢性疾病中“脂质-炎症”恶性循环提供了新范式——即膳食脂质通过修饰免疫适配器蛋白直接重编程炎症信号网络。研究者特别指出，由于人类MASLD患者同样存在MyD88过度活化现象，这一机制可能具有临床转化潜力。

研究结论强调，SelK/DHHC6依赖性MyD88棕榈酰化是连接营养过剩与肝脏炎症的关键分子事件，干预该通路不仅能缓解MASLD进展，还可能为其他代谢性炎症相关疾病（如2型糖尿病）提供联合治疗策略。这一发现为开发基于蛋白翻译后修饰调控的精准抗炎疗法奠定了理论基础。