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为探究离子载体聚醚抗生素（IPAs）肝毒性机制，研究人员以 HepG2 细胞和小鼠为模型，发现 IPAs 通过激活 TFEB 介导 NCOA4 依赖的铁蛋白 ophagy（ferritinophagy）和 ferroptosis 诱导肝损伤，敲低 TFEB 可减轻损伤，为 DILI 治疗提供新靶点。
在现代医学与兽药应用领域，离子载体聚醚抗生素（IPAs）因在抗寄生虫和抗癌方面的潜力备受关注，但其严重的肝毒性却成为临床应用的 “拦路虎”。目前，IPAs 导致肝损伤的具体分子机制如同被迷雾笼罩，制约着针对性治疗策略的开发。肝细胞死亡是药物性肝损伤（DILI）的核心特征，而铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖、脂质过氧化驱动的新型程序性细胞死亡方式，已被证实与多种肝脏疾病相关。此前研究发现 IPAs 诱导的肝细胞死亡表现出氧化应激和线粒体损伤等类似铁死亡的特征，但其是否通过铁死亡途径引发肝损伤尚不明确。此外，铁蛋白自噬（ferritinophagy）作为细胞内铁代谢的关键过程，其是否参与 IPAs 的肝毒性机制也亟待解答。在这样的背景下，一项由国内研究团队开展的研究（论文发表于《Free Radical Biology and Medicine》）试图拨开这些谜团，为 IPAs 肝毒性的防治开辟新路径。
该研究主要采用了以下关键技术方法：通过体外 HepG2 肝细胞模型和体内小鼠模型评估 IPAs 的肝毒性；利用脂质活性氧（ROS）定量、细胞内 Fe2?检测和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析铁死亡相关机制；借助表面等离子体共振（SPR）和分子对接技术验证 IPAs 与转录因子 EB（TFEB）的直接相互作用；通过腺相关病毒血清型 8（AAV8）介导的基因敲低技术在小鼠体内探究 TFEB 的作用。
Maduramicin 诱导严重肝损伤和肝细胞死亡
研究首先以高毒性的马杜霉素（Maduramicin, Mad）构建急性肝损伤小鼠模型，发现模型小鼠血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平显著升高，肝组织病理显示细胞质松散、核质分离及出血等严重损伤，证实 IPAs 可引发急性肝损伤。
IPAs 诱导肝细胞 ferroptosis
在体外实验中，IPAs 处理 HepG2 细胞后，细胞内脂质 ROS 水平升高、Fe2?浓度增加，且铁死亡特异性抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1）能显著抑制细胞死亡，而坏死性凋亡抑制剂 Necrostatin-1 和凋亡抑制剂 z-VAD-FMK 无明显保护作用，表明 IPAs 诱导的肝细胞死亡属于铁死亡范畴。
IPAs 通过自噬依赖途径诱导 ferroptosis
自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤（3-MA）和巴佛洛霉素 A1（Baf A1）可减轻 IPAs 诱导的肝细胞死亡和脂质 ROS 积累，提示铁死亡过程依赖自噬。进一步研究发现，IPAs 处理后，铁蛋白受体 NCOA4 表达升高，铁蛋白重链 1（FTH1）降解增加，表明 IPAs 通过 NCOA4 介导的铁蛋白自噬释放游离铁，促进铁死亡。
TFEB 是 IPAs 的直接作用靶点
SPR 和分子对接实验显示，Mad 可直接结合 TFEB，促进其核转位，激活下游溶酶体相关基因表达。敲低 TFEB 可抑制 IPAs 诱导的 NCOA4 表达和铁蛋白降解，减轻肝细胞铁死亡和肝损伤，证实 TFEB 在 IPAs 肝毒性中起核心调控作用。
多种 IPAs 通过靶向 TFEB 诱导 ferroptosis
除 Mad 外，莫能菌素（Monensin）和盐霉素（Salinomycin）等其他 IPAs 也能激活 TFEB，诱导肝细胞铁蛋白自噬和铁死亡，表明 TFEB 介导的机制在 IPAs 肝毒性中具有普遍性。
研究结论表明，IPAs 通过直接结合并激活 TFEB，驱动 NCOA4 依赖的铁蛋白自噬，导致游离铁积累和脂质过氧化，最终引发肝细胞铁死亡和肝损伤。靶向敲低 TFEB 可显著减轻 IPAs 诱导的肝损伤，揭示 TFEB 是防治 IPAs 肝毒性的潜在治疗靶点。该研究首次明确了 TFEB 在 IPAs 肝毒性中的核心作用，不仅阐明了 IPAs 诱导肝损伤的新机制，也为药物性肝损伤（DILI）的治疗提供了创新性策略，有望推动以 TFEB 为靶点的解毒药物研发，为临床和兽药领域解决 IPAs 毒性难题开辟新方向。研究中发现的 TFEB - 铁蛋白自噬 - 铁死亡通路，也为理解其他肝脏疾病中金属代谢与细胞死亡的相互作用提供了重要参考。
