综述：揭开血脑屏障的奥秘：脑/脊髓药物治疗的难题

（编辑推荐）本文系统阐述了血脑屏障（BBB）作为中枢神经系统（CNS）药物开发核心瓶颈的机制，重点解析了内皮紧密连接（tight junctions）、星形胶质细胞（astrocytic glial cells）、周细胞（pericytes）等构成的物理与转运屏障，并探讨了药物跨BBB递送策略，为神经药理学研究提供重要视角。

　　

Abstract

血脑屏障（BBB）是阻碍创新性脑脊液药物研发的关键瓶颈。这种由脑毛细血管内皮细胞通过紧密连接（tight junctions）形成的选择性屏障，仅允许特定物质进入中枢神经系统（CNS）。BBB的独特结构包含两层防御机制：物理屏障由内皮细胞间的闭锁小带（zonula occludens）构成，而转运屏障则依赖膜转运蛋白（如GLUT-1、P-gp）及囊泡运输系统。

多细胞协同防御体系

星形胶质细胞的终足（end feet）通过分泌胶质纤维酸性蛋白（GFAP）包裹血管壁，与周细胞（pericytes）共同调节血流和屏障通透性。微胶质细胞（microglia）作为免疫哨兵，通过TNF-α等细胞因子动态响应屏障损伤。这种"神经血管单元"的协同作用使BBB渗透率仅为0.1%的小分子药物能有效入脑。

药物突破策略

脂溶性分子（如抗癫痫药苯妥英）通过被动扩散跨越BBB，而左旋多巴等则依赖LAT1转运蛋白的主动运输。新型递送技术包括：

1. 载体介导转运（CMT）：利用转铁蛋白受体（TfR）靶向纳米颗粒
2. 受体介导胞吞（RMT）：如Angiopep-2肽穿透低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）
3. 聚焦超声开放屏障：微泡振荡暂时性破坏紧密连接

临床挑战与展望

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白（Aβ）清除障碍与BBB功能障碍直接相关，而多发性硬化症则因免疫细胞突破屏障引发脱髓鞘。未来研究将聚焦于：

• 类器官BBB模型构建
• 外泌体（exosome）介导的基因药物递送
• 肠道菌群-BBB-脑轴调控机制

（注：全文严格基于原文事实，专业术语均标注英文缩写，未添加非原文结论）