综述：阿尔茨海默病（AD）体内外模型与机制研究

（编辑推荐）本综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）研究中的in-vivo（体内）与in-vitro（体外）模型应用，涵盖淀粉样斑块、神经原纤维缠结等病理机制，强调转基因小鼠等模型对揭示AD进展及开发靶向治疗的关键价值，为神经退行性疾病研究提供方法论指导。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病的典型代表，其病理特征表现为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、细胞内过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结（NFTs），以及伴随的神经炎症与氧化应激损伤。早期干预对延缓AD病程至关重要，而精准的实验模型构建是探索发病机制与治疗靶点的基石。

Background

AD的复杂病理涉及多系统失调：Aβ₄₂寡聚体通过突触毒性诱发认知障碍；微管相关蛋白tau的异常磷酸化导致神经元运输功能障碍；小胶质细胞过度激活引发的神经炎症进一步加速神经元死亡。现有临床药物仅能缓解症状，开发能模拟AD早期病理变化的实验模型成为研究突破点。

Objectives

本文旨在评估不同实验模型的适用性：in-vivo层面，APPswe/PS1dE9双转基因小鼠能模拟Aβ沉积与记忆减退；3xTg-AD模型则同时呈现Aβ斑块与tau病理。in-vitro方面，SH-SY5Y神经元细胞系过表达APP₆₉₅可用于筛选Aβ抑制剂，而诱导多能干细胞（iPSCs）分化的类脑器官能再现人类神经元特异性病变。

Methods

通过系统检索PubMed等数据库，筛选出327篇文献纳入分析。关键词组合策略包括"Alzheimer's disease AND transgenic mice"、"in-vitro screening AND tau phosphorylation"。严格排除非机制性研究及未经验证的模型数据。

Results

最新动物模型揭示：5xFAD小鼠在2月龄即出现Aβ₄₂沉积，6月龄时突触蛋白PSD-95表达下降40%；而hTau转基因模型显示，tau蛋白异常磷酸化位点Ser³⁹⁶/Ser⁴⁰⁴与认知衰退呈正相关。体外实验证实，白藜芦醇通过激活SIRT1通路降低Aβ产量达62%。

Conclusion

整合多尺度模型是未来方向：斑马鱼模型适用于高通量药物筛选，其血脑屏障穿透性评估效率比哺乳动物模型提高8倍；微流控芯片技术可构建神经元-胶质细胞共培养系统，实时监测tau蛋白传播动力学。优化模型需兼顾病理特征重现性与临床转化可行性。