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本综述聚焦胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗难题，剖析血脑屏障（BBB）导致的递送障碍、中枢神经系统（CNS）免疫复杂性及肿瘤与免疫细胞互作。探讨免疫检查点阻断、疫苗、过继细胞疗法（如 CAR-T、NK 细胞）等策略，强调联合治疗及精准肿瘤模型的重要性。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma）是最常见的原发性脑恶性肿瘤，当前标准治疗（手术切除、放疗及替莫唑胺化疗）下中位生存期不足 15 个月。尽管癌症免疫治疗在部分肿瘤中疗效显著，但其在胶质母细胞瘤中的应用至今受限。本综述围绕该领域免疫治疗的关键挑战与前沿进展展开论述。
免疫治疗面临的多重障碍
血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的递送壁垒
血脑屏障作为中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的重要生理屏障，严格调控物质交换，导致多数免疫治疗药物难以有效穿透并抵达肿瘤部位，成为免疫治疗的首要物理障碍。
中枢神经系统的免疫特殊性
中枢神经系统具有独特的免疫保护机制，如缺乏淋巴管、免疫细胞浸润能力有限，且存在免疫豁免微环境，这些特性使得免疫效应细胞难以被激活并发挥抗肿瘤作用。
肿瘤微环境的免疫抑制性
胶质母细胞瘤自身免疫原性低，其营造的肿瘤微环境富含免疫抑制性细胞（如调节性 T 细胞 Treg、髓源性抑制细胞 MDSCs）及细胞因子（如 IL-10、TGF-β），进一步抑制效应 T 细胞功能，形成免疫逃逸。
免疫治疗策略及临床进展
免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade）
针对 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等通路的抑制剂可解除肿瘤对免疫系统的抑制。然而，胶质母细胞瘤中 PD-L1 表达异质性高，单药疗效有限，临床试验正探索其与放疗、化疗或其他免疫疗法的联合应用。
肿瘤疫苗（Vaccination）
肿瘤疫苗通过激活特异性免疫应答识别肿瘤抗原。肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等在临床前研究中展现潜力，但如何克服中枢神经系统的免疫耐受及肿瘤抗原异质性仍是关键挑战。
过继细胞疗法（Adoptive Cell Transfer）
- CAR-T 细胞疗法：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）靶向肿瘤表面抗原（如 IL13Rα2、EGFRvIII），虽在实体瘤中渗透困难，但经改良的 CAR-T 细胞联合局部递送技术已进入临床试验阶段。
- NK 细胞疗法：自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞可非特异性识别肿瘤细胞，通过基因编辑增强其抗肿瘤活性及穿过血脑屏障的能力，成为研究热点。
溶瘤病毒（Oncolytic Viruses）
溶瘤病毒可选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原，激活系统性免疫应答。例如，单纯疱疹病毒（HSV）改造的溶瘤病毒已在临床试验中与免疫检查点抑制剂联用，初步显示协同效应。
联合治疗与精准模型的必要性
胶质母细胞瘤的高度异质性导致单一疗法易产生耐药性，联合治疗策略（如免疫疗法 + 放疗 / 化疗 / 抗血管生成治疗）成为趋势。同时，需借助先进的体外（In-Vitro）及动物肿瘤模型（如基因工程小鼠模型），针对不同分子亚型的肿瘤进行精准药效评估，以优化治疗方案。
总结与展望
胶质母细胞瘤的免疫治疗需跨越血脑屏障递送、中枢免疫耐受及肿瘤微环境抑制等多重关卡。尽管当前挑战重重，基于免疫机制深入解析的联合疗法及精准医学策略，有望为患者带来生存突破。未来研究需进一步整合多学科技术，推动基础研究向临床转化，实现 “个性化免疫治疗” 的终极目标。
