PNU-74654通过靶向Wnt/β-catenin通路增强吉西他滨在胰腺癌中的抗增殖活性

为解决胰腺癌中Wnt/β-catenin通路异常激活导致的治疗耐药问题，研究人员探索了新型化合物PNU-74654单用或联合吉西他滨的抗癌效应。通过2D/3D细胞模型证实，PNU-74654（IC50=122±0.4 μmol/L）能协同增强吉西他滨疗效，抑制细胞迁移侵袭并调控E-cadherin表达，为靶向Wnt通路的胰腺癌治疗策略提供实验依据。

　　

背景：Wnt/β-catenin信号通路在胰腺癌中异常激活，与不良预后密切相关。本研究旨在评估新型小分子抑制剂PNU-74654单用及联合标准化疗药物吉西他滨(gemcitabine)的抗肿瘤效果。

方法：采用MTT法检测胰腺癌细胞(PCCs)活力，3D球体模型评估细胞毒性，Transwell实验分析迁移侵袭能力。通过RT-PCR和Western blot检测细胞周期、EMT标志物及Wnt通路相关基因表达。

结果：PNU-74654展现剂量依赖性生长抑制效应（IC₅₀=122±0.4 μmol/L），与吉西他滨联用产生协同抗增殖作用。机制研究表明，该组合通过下调Wnt通路关键效应分子，显著抑制肿瘤细胞迁移侵袭能力，并上调上皮标志物E-cadherin表达。

结论：PNU-74654通过精准调控Wnt/β-catenin信号级联反应，有效增强吉西他滨对胰腺癌模型的治疗效果，为开发靶向联合疗法提供了重要 preclinical 证据。