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本文聚焦靶向蛋白质降解技术在癌症治疗中的突破，介绍 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和 PROTAB 如何解决传统疗法（单克隆抗体 mAbs、小分子抑制剂 SMIs）对胞内蛋白靶点受限的问题，提及 CDKs、AR、EGFR 等关键靶点及相关癌症应用，展现其在靶向降解领域的潜力。
靶向蛋白质降解技术：PROTAC 与 PROTAB 在癌症治疗中的研究进展
传统癌症治疗中，利用单克隆抗体（mAbs）和小分子抑制剂（SMIs）靶向异常表达或突变蛋白的策略已被广泛应用。然而，大多数胞内蛋白因缺乏可与 mAbs 或 SMIs 结合的抗原或活性位点，长期被视为 “不可成药” 靶点。近年来，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术的兴起为攻克这一难题提供了新方向。
PROTAC 通过招募 E3 泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并经蛋白酶体降解，其作用机制突破了传统抑制剂需占据靶蛋白活性位点的局限。目前，PROTAC 的作用靶点涵盖多种关键蛋白：
- 激酶类：如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、受体酪氨酸激酶（RTKs）；
- 过表达癌蛋白：如雄激素受体（AR）、溴结构域蛋白（BRDs）；
- 癌症驱动突变蛋白：如表皮生长因子受体（EGFR）突变体；
- 疾病相关融合蛋白：如 NPM/EML4-ALK、BCR-ABL 融合蛋白。
针对小分子胞内降解剂存在的细胞渗透性差、生物利用度低等问题，PROTAB（蛋白靶向降解剂）技术应运而生。PROTAB 通过多特异性结合蛋白，实现对膜结合蛋白和细胞表面蛋白降解的靶向调控，进一步拓展了可成药靶点的范围。
相较于传统疗法，PROTAC 和 PROTAB 技术展现出显著优势：不仅能降解 “不可成药” 的胞内蛋白（如支架蛋白、转录因子），还可通过非占位机制发挥作用，减少因靶点构象变化导致的耐药性。此外，PROTAC 作为 “分子胶水”，只需短暂结合靶蛋白即可启动降解过程，理论上具有更高的效率和更低的剂量需求。
当前，该领域研究正从基础机制向临床转化推进。尽管在药物递送效率、脱靶效应及体内代谢稳定性等方面仍面临挑战，PROTAC 和 PROTAB 技术已在血液肿瘤（如慢性髓性白血病）和实体瘤（如非小细胞肺癌）的 preclinical 研究中展现出令人鼓舞的结果，有望为癌症治疗带来革命性变革。
