综述：糖皮质激素耐药性哮喘中TSLP与RXR信号通路的新视角：TSLP阻滞剂研究进展

（编辑推荐）本综述系统探讨了糖皮质激素耐药性哮喘（Corticosteroid-resistant asthma）的分子机制，聚焦胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、视黄醇X受体（RXR）信号通路及STAT5激活细胞因子的作用，提出靶向TSLP阻滞剂和RXR衍生物可恢复自然辅助细胞（NH-cell）对激素的敏感性，为临床突破Th2细胞介导的耐药性提供新策略。

　　

Abstract

糖皮质激素耐药性哮喘患者面临严重治疗困境，其核心机制涉及胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与视黄醇X受体（RXR）信号通路的异常激活。研究表明，TSLP通过调控STAT5磷酸化级联反应，促进Th2细胞分化及IL-33/NH细胞通路活化，导致气道嗜酸性粒细胞（eosinophils）持续浸润。临床数据证实，靶向TSLP的单抗（如tezepelumab）可显著降低急性发作频率，而RXR配体衍生物通过调控核受体转录活性，逆转激素受体（GR）的脱敏现象。

关键信号通路解析

TSLP-STAT5轴：在激素耐药患者支气管活检中，TSLP表达水平与STAT5^Y694磷酸化呈正相关，该位点突变可恢复上皮细胞对地塞米松的响应。
RXR调控网络：9-顺式维甲酸（RXR激动剂）通过形成RXR/PPARγ异源二聚体，抑制TSLP启动子活性，动物模型显示其可使激素剂量需求降低60%。

临床转化前景

最新II期试验显示，TSLP阻滞剂联合吸入激素（ICS）可使FEV₁改善率达38%，显著高于单药治疗组。值得注意的是，针对IL-33/ST2通路的双靶点抑制剂正在研发中，其可能解决现有TSLP单抗对非Th2型哮喘疗效有限的问题。

耐药性进化视角

长期激素暴露会诱导Th2细胞表观遗传修饰改变，包括HDAC2活性降低和GRβ亚型上调。而TSLP通过激活JAK1/STAT5通路，进一步放大这种耐药表型，形成恶性循环。

该综述为破解激素耐药提供了多靶点干预蓝图，强调需结合患者生物标志物（如血清TSLP>200 pg/mL）实施精准治疗策略。