iScience：体外癌症模型揭示肿瘤细胞如何进入血液

东京大学生产技术研究所的研究人员开发了一种肿瘤微血管芯片系统，并证明循环肿瘤细胞簇从原发性肿瘤中分离后，会通过诱导内皮间质转化（ETT）来破坏血管壁。这些细胞簇随后进入血液循环并形成远端转移灶。靶向这些细胞簇的扩散能力或可帮助治疗晚期转移性癌症患者。

　　

肿瘤由数百万个细胞组成，当癌症扩散到身体的其他部位后，通过手术切除所有这些细胞或用药物消除它们会变得更加困难。

现在，在本月发表在iScience上的一项研究中，一个由来自东京大学工业技术研究所、金泽大学、东京科学研究所和杏林大学医学院的研究人员组成的跨学科团队已经确定了这些肿瘤细胞究竟是如何实现体内运输并在其他地方形成肿瘤的。

在晚期癌症患者的血液中检测到了小簇循环肿瘤细胞，这些细胞是从肿瘤上脱落并在血液中循环的细胞。这些循环肿瘤细胞比单个细胞更容易引起转移。

“临床观察表明，转移是由循环肿瘤细胞簇引起的，但这些细胞簇如何穿过血管坚固的内皮屏障进入我们体内的循环系统仍不清楚，”资深作者、东京大学教授 Yukiko Matsunaga 博士解释说。

为了解决这个问题，研究人员开发了一种三维体外培养系统，其中包含人工血管和肠道肿瘤类器官（类似肿瘤的小块组织）。研究人员小心地将类器官放置在血管旁边或稍远的位置。然后，他们使用活体成像技术观察肿瘤细胞与血管之间的相互作用，以确定肿瘤细胞簇如何浸润血管。

“结果令人震惊，”该研究的共同主要作者Yukinori Ikeda博士和Makoto Kondo博士表示赞同。“我们观察到肿瘤细胞簇向血管迁移，破坏血管细胞壁以便进入，然后在进入血管后分散开来。”

研究人员发现，在肿瘤细胞迁移簇存在的情况下，血管壁细胞会高水平表达转化生长因子-β (TGF-β) 和促活素。这与血管壁破坏区域的内皮-间质转化（即血管壁失去其内皮特性）有关。这表明肿瘤细胞簇诱导了血管壁的部分破坏。

“我们的研究结果表明，这些肿瘤细胞簇在脱离原发性肿瘤后，会向血管移动，占据部分血管壁，并通过血液扩散，促进远端转移，”Matsunaga 解释道。

鉴于转移与预后较差相关，阻止循环肿瘤细胞簇进入血液或可改善晚期癌症患者的预后。本研究开发的3D体外系统对于开发专门针对这些细胞簇血管浸润机制的治疗策略将具有重要价值。

A tumor-microvessel on-a-chip reveals a mechanism for cancer cell cluster intravasation