WTAP介导的Atoh8 m6A甲基化促进糖尿病肾病细胞增殖与纤维化的机制研究

为解决糖尿病肾病(DN)中m6A修饰的调控机制问题，研究人员通过高糖培养小鼠系膜细胞(MMCs)和db/db小鼠模型，发现甲基转移酶WTAP通过降低Atoh8 mRNA稳定性促进细胞增殖和纤维化。该研究揭示了WTAP/Atoh8轴在DN中的关键作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病常见并发症，显著增加终末期肾衰竭风险。N6-甲基腺苷(m⁶A)修饰虽参与多种生理过程，但其在DN中的作用机制尚不明确。最新研究发现，高糖环境下小鼠系膜细胞(MMCs)和db/db小鼠肾脏组织中m⁶A修饰水平显著升高，其中甲基转移酶WT1相关蛋白(WTAP)是主要调控因子。

通过基因沉默实验证实，WTAP敲除可有效抑制系膜细胞增殖和纤维化进程。结合甲基化RNA免疫共沉淀测序(MeRIP-Seq)和转录组测序(RNA-Seq)技术，首次鉴定出转录因子Atoh8是WTAP-m⁶A调控网络的下游靶点。在DN模型中，Atoh8表达水平异常降低，WTAP通过削弱Atoh8 mRNA稳定性进一步抑制其表达。有趣的是，Atoh8过表达实验显示该基因具有抑制系膜细胞异常增殖和纤维化的保护作用。

这项研究不仅阐明了m⁶A修饰在DN发病中的新机制，更重要的发现了WTAP/Atoh8信号轴作为潜在治疗靶点的转化价值，为开发新型DN治疗策略提供了理论依据。