炎症代谢物7α,25-OHC通过SMARCC1/JUND/H3K27ac协同作用促进COVID-19单核细胞中TIMP1表达的机制研究

本研究针对COVID-19患者单核细胞炎症因子异常表达的调控机制展开探索。研究人员通过整合scRNA-seq和scATAC-seq多组学分析，结合体外实验验证，首次揭示炎症代谢物7α,25-OHC通过增强染色质重塑复合物核心亚基SMARCC1与转录因子JUND的相互作用，协同促进组蛋白修饰H3K27ac富集，从而上调TIMP1等促炎因子的表达。该研究为COVID-19炎症风暴的 epigenetic调控提供了新靶点，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

COVID-19炎症调控的新视角：代谢物如何改写免疫细胞的表观遗传密码

当全球仍在应对COVID-19带来的健康挑战时，科学家们发现了一个令人困惑的现象：部分康复患者长期遭受"长新冠"困扰，其背后可能与持续的炎症状态密切相关。单核细胞作为免疫系统的"先锋部队"，在COVID-19患者体内表现出异常的炎症因子分泌模式，但驱动这种异常表达的深层机制尚不明确。更引人深思的是，为什么现有的抗炎治疗如托珠单抗(IL-6抑制剂)仅对少数患者有效？这些未解之谜提示我们，COVID-19炎症调控可能存在着尚未被认知的关键环节。

武汉科技大学的研究团队将目光投向了表观遗传调控这一新兴领域。他们推测，SARS-CoV-2感染可能通过改变免疫细胞的染色质结构，重编程炎症相关基因的表达模式。这一假设如被证实，不仅将揭示COVID-19炎症反应的新机制，还可能为开发广谱抗炎疗法提供理论依据。

研究人员采用了多组学整合分析策略：从GEO数据库获取5名健康人和10名COVID-19患者的PBMC单细胞转录组(scRNA-seq)和染色质可及性(scATAC-seq)数据；通过ArchR和Seurat软件进行生物信息学分析；运用THP-1单核细胞系进行体外验证实验，包括Co-IP检测蛋白互作、ChIP-qPCR验证转录因子结合、免疫荧光观察蛋白共定位等关键技术。

单核细胞染色质可及性在COVID-19中发生显著改变
分析显示，COVID-19患者PBMC中单核细胞的染色质可及性变化最为显著，共发现5，479个可及性增加的差异峰(DAPs)，主要富集于炎症反应、细胞因子信号等通路。基因组浏览器追踪揭示TIMP1、CCL2等促炎因子位点的可及性显著升高。

SMARCC1与JUND协同调控促炎因子表达
Motif富集分析鉴定出75个显著富集的转录因子，其中染色质重塑复合物SWI/SNF的核心亚基SMARCC1和AP-1家族成员JUND的结合位点有68.1%重叠。共匹配峰相关基因(如TIMP1)显著富集于炎症反应通路。实验证实7α,25-OHC可浓度依赖性地增强SMARCC1与JUND的相互作用。

代谢物7α,25-OHC驱动表观遗传重编程
COVID-19患者血清中升高的氧化固醇代谢物7α,25-OHC，在体外能上调THP-1细胞中SMARCC1、JUND表达和H3K27ac水平。免疫荧光显示7α,25-OHC促进SMARCC1核转位并与H3K27ac共定位。当用GPR183受体拮抗剂NIBR189阻断7α,25-OHC作用时，这些效应被显著抑制。

eQTL分析提供遗传学证据
整合COVID-19特异性顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)分析发现，60.9%的单核细胞开放染色质区含有eQTLs，如CCR1/2基因座附近的rs57008264等变异可能通过影响染色质可及性调控基因表达。

这项研究首次勾勒出"代谢物-表观遗传-炎症反应"的完整调控轴：COVID-19患者体内积累的7α,25-OHC通过GPR183受体激活SMARCC1/JUND转录复合体，驱动H3K27ac修饰的染色质重塑，最终导致TIMP1等促炎因子的过度表达。这一发现不仅解释了为何部分患者出现持续性炎症，更重要的是揭示了SMARCC1-JUND相互作用界面可作为新型抗炎治疗的靶点。研究者特别指出，针对这一通路的干预可能对预防"长新冠"具有独特价值，为开发精准抗炎策略提供了全新思路。