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本综述聚焦慢性神经性疼痛（NeP），探讨细胞间黏附分子 - 1（ICAM-1）在神经炎症中的关键作用。ICAM-1 通过激活 NF-κB、MAPK、JAK/STAT 等通路，介导胶质细胞活化与免疫细胞浸润，加剧疼痛敏化。文中还讨论其作为治疗靶点的潜力及植物成分调控作用，为 NeP 治疗提供新方向。
慢性神经性疼痛（NeP）是由神经系统损伤或功能障碍引起的复杂疼痛综合征，常伴随痛觉过敏和异常疼痛感知。其发病与糖尿病、创伤、脊髓损伤及癌症等多种因素相关，涉及中枢和外周神经损伤。尽管机制研究不断深入，但现有治疗手段（如阿片类、NSAIDs、抗抑郁药及加巴喷丁类药物）疗效有限，且无法有效靶向神经炎症机制，因此亟需新型治疗策略。
ICAM-1 的生物学特性与神经炎症调控
细胞间黏附分子 - 1（ICAM-1）是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于神经元、胶质细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞）及内皮细胞表面，在免疫细胞黏附、迁移及炎症反应中起核心作用。神经损伤或感染可诱导中枢神经系统（CNS）内 ICAM-1 表达上调，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促使其释放肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎介质，引发神经炎症和中枢敏化，最终导致脊髓神经元过度兴奋，放大疼痛信号。
ICAM-1 调控的关键信号通路
- NF-κB 通路
NF-κB 作为转录因子，在神经炎症启动中起关键作用。其通过识别 ICAM-1 基因启动子区域的特定结合位点，在 TNF-α、IL-6 等刺激下激活，诱导 ICAM-1 转录。抑制 NF-κB 可减少 ICAM-1 表达及免疫细胞浸润，缓解疼痛敏化。
- MAPK 通路
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括 ERK、JNK、p38）在神经炎症中与 ICAM-1 调控密切相关。神经损伤后，促炎细胞因子激活 MAPK，增强 ICAM-1 表达，促进白细胞黏附与迁移。p38 MAPK 在慢性疼痛信号传导中尤为重要，其抑制剂可减轻疼痛行为。
- JAK/STAT 通路
Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路在细胞因子驱动的 ICAM-1 表达中起作用。干扰素 -γ（IFN-γ）、IL-6 等刺激可激活 STAT 蛋白，磷酸化后结合 ICAM-1 启动子，促进其表达。在神经病理性疼痛模型中，抑制 JAK/STAT 通路可减少 ICAM-1 水平及神经炎症。
- PKC 通路与氧化应激
蛋白激酶 C（PKC）通过稳定 ICAM-1 mRNA 及激活 NF-κB、AP-1 等转录因子，促进其表达。氧化应激通过产生活性氧（ROS）激活 NF-κB 和 MAPK，诱导 ICAM-1 上调，加剧神经炎症和疼痛。
ICAM-1 在神经病理性疼痛中的致病机制
- 免疫细胞浸润与血脑屏障（BBB）破坏
外周神经损伤后，ICAM-1 介导白细胞（如 T 细胞、巨噬细胞）与内皮细胞黏附，促进其穿越血脑屏障，引发中枢神经炎症。ICAM-1 过度表达可破坏血脑屏障完整性，增加血管通透性，导致水肿和免疫细胞浸润。
- 胶质细胞活化的核心作用
- 小胶质细胞：损伤后激活的 M1 型小胶质细胞通过 ICAM-1/LFA-1 相互作用促进免疫细胞招募，释放促炎介质，加剧神经元损伤和疼痛敏化。
- 星形胶质细胞：表达 ICAM-1 并与免疫细胞相互作用，释放 TNF-α、IL-1β 等，参与突触可塑性调节，维持慢性疼痛状态。
- 少突胶质细胞与施万细胞：少突胶质细胞损伤后通过 IL-33/ST2 通路促进疼痛信号传导；施万细胞在周围神经损伤后表达 ICAM-1，通过 MAPK 通路加剧炎症反应。
- 性别差异与激素调控
女性对神经病理性疼痛的敏感性更高，可能与雌激素通过 NF-κB 通路增强 ICAM-1 转录有关。绝经后女性可溶性 ICAM-1 水平升高，与神经炎症及疼痛加剧相关。
靶向 ICAM-1 的治疗潜力与挑战
- 现有策略与临床研究
- 小分子抑制剂：如 JWH-015（CB2 受体激动剂）可下调 ICAM-1 表达，抑制单核细胞迁移；β2 肾上腺素能受体激动剂通过减少 ICAM-1 表达发挥抗炎作用。
- 植物成分：姜黄素、绿茶提取物（EGCG）等通过抑制 NF-κB、MAPK 通路，减少 ICAM-1 表达，在糖尿病神经病变等模型中显示疗效。
- 抗体与反义寡核苷酸：抗 ICAM-1 抗体可阻断其与 LFA-1 相互作用，但临床试验（如 ISIS-2302）尚未取得显著突破。
- 挑战与未来方向
- 血脑屏障穿透：ICAM-1 靶向药物需突破血脑屏障限制，纳米载体、受体介导转运等技术为潜在解决方案。
- 双重靶点策略：结合 ICAM-1 与 NLRP3 炎症小体、NRF2/KEAP1 抗氧化通路等，可能增强抗炎镇痛效果。
- 个体化治疗：考虑性别、激素状态及遗传因素（如 ICAM-1 基因多态性），优化治疗方案。
结论
ICAM-1 通过调控神经炎症、免疫细胞招募及胶质细胞活化，在慢性神经性疼痛的发生发展中起核心作用。靶向 ICAM-1 及其上游信号通路（NF-κB、MAPK、JAK/STAT 等）为治疗提供了新方向。尽管面临药物递送和脱靶效应等挑战，结合新型载体技术与多靶点策略，有望开发出更有效的镇痛抗炎疗法。未来研究需进一步阐明 ICAM-1 在不同病理状态下的时空表达模式，推动其向临床转化。
