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为探究 RAP1GAP 在肿瘤中的预后价值与免疫影响，研究人员通过泛癌分析评估其表达、预后关联及与免疫细胞浸润等的关系。发现其在膀胱癌中高表达，与多种免疫细胞浸润相关，有望成为预后标志物及免疫治疗靶点。
论文解读
研究背景
在癌症治疗领域，尽管传统手术、放化疗以及新兴的靶向治疗和免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）为患者带来了新希望，但仍面临诸多挑战。许多患者对现有治疗响应不佳或产生耐药性，肿瘤异质性和个体差异也限制了靶向治疗的效果，而免疫治疗仅对部分患者有效，多数肿瘤存在免疫逃逸机制。因此，探索新的治疗靶点并深入了解肿瘤微环境（TME）的分子机制至关重要。
RAP1GAP 作为 RAP1 的负调节因子，在细胞黏附、迁移和极性维持中起关键作用。近年来，其在癌症中的作用逐渐受到关注，尤其在肿瘤进展方面，但在肿瘤微环境中的功能尚不明确。有证据表明，RAP1GAP 可能通过调节免疫细胞活性和肿瘤相关基质功能参与免疫逃逸和肿瘤进展，但具体机制，尤其是与免疫细胞的相互作用及在肿瘤微环境中与其他分子的协同调节作用仍不清楚。基于此，陆军军医大学大坪医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确 RAP1GAP 在肿瘤中的作用，该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
主要研究方法
研究人员从 UCSC 网站获取 34 种肿瘤类型的标准化癌症数据集（包括 RNA 测序数据和临床信息），利用 Sangerbox 平台进行生物信息学分析；从 HPA 数据库获取 RAP1GAP 在 A-431 和 U-251MG 细胞系中的免疫荧光数据；通过 GDC 网站获取单核苷酸变异数据，使用 R 包 “maftools” 计算肿瘤突变负荷（TMB）；分析微卫星不稳定性（MSI）评分与 RAP1GAP 表达的相关性；整合茎指数和基因表达数据，评估 DNA 甲基化 - based 茎评分（DNAss）和 RNA 表达 - based 茎评分（RNAss）与 RAP1GAP 表达的关联；收集 150 种免疫调节基因、60 种免疫检查点相关基因和 44 种 RNA 修饰基因的表达数据，分析与 RAP1GAP 表达的相关性；从 cBioPortal 网站获取 RAP1GAP 在各肿瘤类型中的突变频率，利用 GSCALite 平台评估其表达与药物敏感性的关系；使用 R 包 “clusterProfiler” 进行基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集和基因集富集分析（GSEA）；运用 CIBERSORT 算法评估 TCGA-BLCA 队列中的免疫细胞浸润情况，并基于癌症免疫组图谱（TCIA）预测不同 RAP1GAP 表达组对免疫治疗的临床反应；利用包含 36 例肿瘤组织和 10 例癌旁正常组织的膀胱癌组织微阵列进行免疫组织化学（IHC）染色，评估 RAP1GAP 表达。
研究结果
- RAP1GAP 表达与临床特征的关联：泛癌分析显示，RAP1GAP 在 15 种肿瘤中表达上调，16 种肿瘤中表达下调，在 A-431 和 U-251MG 细胞系中主要定位于细胞质。其表达与多种癌症的预后相关，在不同肿瘤中对总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无病间隔期（DFI）和无进展间隔期（PFI）的影响各异。此外，与 TMB、MSI、DNAss、RNAss 及年龄在部分肿瘤中存在显著相关性。
- 与免疫调节、检查点和 RNA 修饰的关联：在部分肿瘤中，RAP1GAP 表达与免疫调节基因、免疫检查点基因和 RNA 修饰基因呈正相关或负相关。
- 突变景观与药物敏感性：分析了 RAP1GAP 在泛癌中的突变景观、突变频率、甲基化水平、拷贝数变异（CNVs）和单核苷酸变异（SNVs），并发现其与多种药物敏感性相关。
- 在膀胱癌中的表达与验证：TCGA-BLCA 队列分析显示，膀胱癌中 RAP1GAP 表达显著升高，启动子甲基化水平较低，ROC 分析表明其具有诊断潜力。IHC 验证了其在肿瘤组织中的高表达，且高表达与较好的 OS 相关，但与 PD-L1 表达和 CD8+细胞浸润无显著关联。
- 功能富集分析：鉴定出与 RAP1GAP 强共表达的基因，差异表达基因（DEGs）富集于免疫相关生物过程、细胞组分、分子功能和通路，如细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、Th17 细胞分化、JAK-STAT 信号通路等。
- 免疫学作用：低 RAP1GAP 表达与较高的基质、免疫和 ESTIMATE 评分相关。高表达与浆细胞、 naive CD4+T 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）和嗜酸性粒细胞浸润增加相关，低表达与 CD8+T 细胞、活化记忆 CD4+T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润增加相关。在 PD-1 阳性患者中，低表达与更好的免疫治疗效果相关。
研究结论与意义
本研究表明，RAP1GAP 不仅影响肿瘤细胞行为，还在塑造肿瘤免疫微环境中起关键作用，其与肿瘤基因组特征的关联凸显了在免疫治疗中的潜在价值。RAP1GAP 有望成为膀胱癌的预后生物标志物和免疫治疗靶点，为膀胱癌的精准治疗提供了新方向。尽管研究存在一定局限性，需进一步验证，但为深入理解 RAP1GAP 在肿瘤中的作用及开发新的治疗策略奠定了基础。
