代谢重编程关键基因CDC20/LPCAT1/PON1/SPP1预测肝癌TACE治疗敏感性的系统研究

为解决肝细胞癌(HCC)经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗敏感性差异的临床难题，山东第一医科大学第二附属医院团队通过整合TCGA/GEO数据库与代谢相关基因(MRGs)，鉴定出CDC20、LPCAT1、PON1和SPP1四个关键基因。研究发现这些基因表达水平与肿瘤免疫微环境、疾病进展及化疗药物敏感性显著相关，并构建了预后预测模型，为HCC精准治疗提供新靶点。成果发表于《Discover Oncology》。

　　

肝癌是全球发病率最高的原发性肝脏恶性肿瘤，由于早期症状隐匿且进展迅速，患者预后普遍较差。目前以手术为核心的多学科综合治疗策略中，经导管动脉化疗栓塞(TACE)作为中晚期肝癌的重要介入治疗手段，通过阻断肿瘤血供抑制生长。然而临床面临严峻挑战：约90%患者在接受3次TACE后出现治疗抵抗，导致后续有效率骤降至10%以下。这种治疗敏感性的巨大差异，与肿瘤代谢重编程——即癌细胞通过动态调整能量代谢途径适应生存压力的特性密切相关。尽管已有研究发现糖酵解增强与TACE抵抗相关，但缺乏系统性生物标志物体系来预测疗效和指导精准治疗。

山东第一医科大学第二附属医院联合济南市第七人民医院的研究团队在《Discover Oncology》发表最新成果，通过多组学分析揭示了CDC20、LPCAT1、PON1和SPP1四个代谢重编程关键基因在TACE治疗敏感性中的核心作用。研究团队首先从TCGA-LIHC和GSE104580数据库获取肝癌组织及TACE响应/非响应患者的基因表达数据，结合GeneCards代谢相关基因集筛选差异表达基因；随后通过随机生存森林算法鉴定关键基因，并系统分析其与临床特征、免疫浸润、药物敏感性的关联；最后通过GEO数据集、人类蛋白质图谱数据库及体外RT-qPCR实验进行验证。

研究结果部分，在"Identification of four key genes"中发现：CDC20、LPCAT1和SPP1在肿瘤组织中显著上调，而PON1下调，这种表达模式在TACE非响应组和晚期患者中更为明显。生存分析显示高表达CDC20/LPCAT1/SPP1或低表达PON1的患者预后更差。"Immune microenvironment analysis"揭示这些基因与调节性T细胞(Tregs)、M0型巨噬细胞浸润呈正相关，与静息NK细胞、M2型巨噬细胞呈负相关。"Nomogram construction"构建的临床预测模型显示，基于关键基因的评分系统可准确预测患者1/3/5年生存率。

在机制探索方面，"TF regulatory network"预测HES7和TEAD4转录因子可能调控LPCAT1/SPP1表达；"Drug sensitivity analysis"发现关键基因表达与5种化疗药物(达沙替尼、多西他赛等)的IC₅₀值显著相关，提示联合用药潜力。最后"Verification"部分通过独立队列和免疫组化证实了基因表达趋势，RT-qPCR显示非响应组患者血液中CDC20/LPCAT1/SPP1 mRNA水平显著升高。

该研究首次系统阐明了代谢重编程关键基因调控TACE治疗敏感性的多维机制：在分子层面，CDC20通过APC/C复合物调控细胞周期，LPCAT1影响脂质代谢，SPP1参与整合素信号通路，而PON1的抗氧化功能缺失共同促进治疗抵抗；在微环境层面，这些基因通过重塑免疫细胞浸润格局(如增加Tregs、减少NK细胞)形成免疫抑制环境；在临床应用层面，其表达模式可作为预测标志物，相关调控网络为开发联合治疗策略提供新思路。研究不仅填补了TACE疗效预测生物标志物的空白，更为肝癌精准治疗提供了从基础到临床的转化研究范式。未来需扩大样本验证，并探索针对这些靶点的药物联合TACE的临床疗效。