m6A相关长链非编码RNA风险模型构建：提升膀胱癌预后分层与个体化治疗新策略

本研究针对膀胱癌(BCa)预后差、复发转移率高的问题，通过整合TCGA数据库406例患者数据，构建了基于m6A相关长链非编码RNA(IncRNAs)的26基因风险模型。研究发现高风险组患者预后显著较差(AUC>0.7)，且与Tregs、M2巨噬细胞富集及TMB负相关。该模型联合临床特征的列线图预测效能优于传统指标，为BCa个体化治疗提供新靶点。

　　

膀胱癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，5年生存率长期徘徊在较低水平，其治疗困境主要源于快速复发转移和免疫逃逸。尽管近年研究发现RNA表观修饰m6A（N6-甲基腺苷）和长链非编码RNA(IncRNAs)在肿瘤进展中起关键作用，但二者如何协同调控膀胱癌进展仍属空白。更棘手的是，现有临床指标难以精准预测患者预后，导致治疗方案缺乏针对性。

来自中国的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过大数据挖掘与机器学习技术，首次构建了m6A相关IncRNAs风险评分系统。研究人员从TCGA数据库获取406例膀胱癌患者的转录组和突变数据，筛选出与21个m6A调控基因（包括METTL3等writers、FTO等erasers、YTHDF1等readers）显著相关的3,462个IncRNAs。通过LASSO Cox回归最终锁定26个关键IncRNAs（如促癌因子ARHGAP22-IT1和抑癌因子RP3-508I15.21），其风险评分能有效区分患者生存结局（高风险组死亡风险增加2.3倍）。

关键技术包括：1）TCGA数据库多组学数据整合；2）Pearson算法构建m6A-IncRNA共表达网络；3）LASSO回归模型优化；4）CIBERSORT等七种算法评估免疫浸润；5）oncoPredict预测药物敏感性。

3.1 m6A相关IncRNAs鉴定
通过共表达分析发现RP11-81519.4与m6A读写蛋白正相关，而RP3-508I15.21与擦除蛋白负相关，提示二者可能通过调控m6A修饰影响膀胱癌进展。

3.2 风险模型构建
26基因模型中18个为风险因子（如ARHGAP22-IT1），8个为保护因子。高风险组患者3年生存率降低40%，且模型在测试集保持稳定预测力（AUC>0.7）。

3.4 列线图验证
整合临床分期与风险评分的列线图，其5年预测准确率（AUC=0.787）显著优于单一临床指标。

3.7 突变特征分析
高风险组TP53突变频率达58%，且与TMB呈负相关（R=-0.12），提示表观调控与基因组不稳定性存在交互。

3.8 免疫微环境解析
高风险组富集Tregs（调节性T细胞）和M2型巨噬细胞，揭示免疫抑制微环境形成机制。药物敏感性分析显示高风险组对5-氟尿嘧啶等化疗药更敏感。

这项研究创新性地将m6A修饰与IncRNAs功能网络结合，不仅解释了膀胱癌异质性产生的表观遗传基础，更提供了可量化的预后工具。特别是发现IncRNAs通过调控TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）极化影响淋巴转移，为联合免疫治疗提供新思路。列线图的临床应用有望改变当前依赖病理分期的粗放式治疗模式，推动膀胱癌进入精准医疗时代。未来需进一步探索RP3-508I15.21等关键IncRNAs调控m6A修饰的具体分子机制。