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在 1 型糖尿病（T1D）中，胰岛素结合 B 细胞参与病理过程，抗原特异性免疫治疗（ASIT）面临胰岛素激素活性干扰难题。研究通过改造胰岛素原并引入分选酶标签，开发出 proinsulin (F25D)-SrtA 变体，其 INSR 结合低、抗纤维化能力强，为 ASIT 靶向 B 细胞提供新工具，需进一步验证人源 B 细胞特异性。
翻译内容
胰岛素结合 B 细胞与 1 型糖尿病（T1D）病理相关。抗原特异性免疫治疗（ASIT）在 T1D 中具潜力，但胰岛素的激素活性及其通过胰岛素受体（INSR）的结合内吞作用，阻碍了 ASIT 对胰岛素结合 B 细胞的靶向抑制。为评估体内靶向胰岛素结合 B 细胞的 ASIT 策略，需非激素活性胰岛素变体。本研究通过对胰岛素前体 —— 胰岛素原进行突变，并引入 C 端分选酶（SrtA）标签（LPETGGHG），以实现与支架或有效载荷的位点选择性生物偶联，改进先前非激素胰岛素变体。在保留与鼠源胰岛素自身抗体 mAb 125 低纳摩尔结合的胰岛素变体中，proinsulin (F25D)-SrtA 的 INSR 结合和活性最低，抗纤维化能力最强。与先前提出的非激素胰岛素变体 —— 去八肽胰岛素相比，proinsulin (F25D)-SrtA 的 INSR 结合低 50 倍，纤维化滞后时间长 100 倍。然而，insulin (F25D)-SrtA 可结合从症状前 T1D 个体分离的抗胰岛素抗体 12M4，而 proinsulin (F25D)-SrtA 和去八肽胰岛素不能，这表明人类 T1D 中可能产生逃避该 ASIT 部分的抗胰岛素 B 细胞。proinsulin (F25D)-SrtA 的特性使其成为适合靶向胰岛素结合 B 细胞的非激素胰岛素变体，需进一步研究来自 T1D 个体的其他抗胰岛素 B 细胞特异性。
