高剂量Nusinersen治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的疗效与安全性：DEVOTE研究新进展

针对脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗剂量优化问题，弗莱堡大学医院神经肌肉中心Pechmann团队通过DEVOTE II/III期研究，比较了实验性高剂量(50mg)与标准剂量(12mg)Nusinersen方案。结果显示高剂量组神经丝轻链(NfL)下降更快，且简化给药方案(2次vs 4次)更具临床实用性，为SMA个体化治疗提供新依据。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)作为一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，其核心病因在于SMN1基因的纯合缺失导致运动神经元存活蛋白(SMN)缺乏。尽管Nusinersen(Spinraza^?)作为首个获批的反义寡核苷酸(ASO)疗法已显著改善患者预后，但关于最佳给药方案的探索从未停止。当前临床实践中，标准剂量方案需要频繁的鞘内注射（4次负荷剂量+每4月1次维持），这给患者带来较大负担，而理论上更高剂量可能带来更持久的疗效。

弗莱堡大学医院神经肌肉中心PD Dr. Astrid Pechmann团队在《InFo Neurologie & Psychiatrie》发表的DEVOTE研究，创新性地评估了实验性高剂量方案(50mg负荷剂量×2次，28mg维持剂量)的潜力。这项三臂II/III期研究采用多中心随机对照设计，纳入不同年龄段和疾病严重程度的SMA患者，通过运动功能量表评分和神经丝轻链(NfL)生物标志物动态监测，系统比较了两种给药方案的优劣。

研究采用的关键技术包括：1) 多中心随机对照试验设计，纳入涵盖婴儿至成人的异质性队列；2) 神经丝轻链(NfL)血浆水平定量分析作为神经变性的生物标志物；3) 标准化的运动功能评估量表(HFMSE/RULM)；4) 长期随访观察(中位3.9年)评估剂量转换效应。

【主要研究结果】

1. 药效学比较：高剂量组显示NfL水平更快下降，提示更强的神经保护作用，但总体运动功能改善与标准剂量无统计学差异。
2. 给药便利性：实验方案将负荷给药次数从4次减至2次，显著降低治疗负担。
3. 剂量转换效应：既往接受标准剂量治疗的患者转为高剂量后，约40%出现运动功能评分再提升，突破原有疗效平台期。

讨论部分指出，虽然高剂量未显著提升短期功能改善，但其在生物标志物动态和给药便利性方面的优势具有重要临床意义。特别是NfL的快速下降预示着更长的无事件生存期，这对延缓疾病进展至关重要。更值得关注的是，对长期治疗出现"疗效平台"的患者，剂量提升可能重新激活治疗响应，这为临床决策提供了新思路。

该研究的突破性在于：首次证实高剂量ASO治疗的安全性，建立了NfL作为疗效预测标志物的应用价值，并为个体化剂量调整提供了循证依据。这些发现将直接影响未来SMA治疗指南的更新，特别是对于长期治疗反应不佳的特殊人群。